Avaliação do efeito de inibidores de mastócitos e do fator de necrose tumoral na distrofia muscular de Duchenne

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Araujo, Daniela Dover de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Camundongo mdx; Distrofia muscular; Inflamação; Inflammation; mdx mouse; Muscular dystrophy
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-29052023-163634/

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma doença fatal causada pela ausência da distrofina e caracterizada por degeneração progressiva da musculatura esquelética. O camundongo mdx, modelo da DMD, apresenta susceptibilidade à lesão das miofibras, elevação da creatina quinase (CK) sérica e ciclos de degeneração e regeneração muscular, fenótipo intensificado por atividade física. A lesão muscular é exacerbada por um processo inflamatório crônico, do qual participam citocinas e células do sistema imunológico. Dentre estas células, destacam-se os mastócitos que se acumulam nos sítios de lesão, liberando mediadores como o TNF-α, que também é liberado pelos macrófagos, neutrófilos e miofibras lesadas. Este trabalho teve por objetivos: i) estudar o efeito da atividade física compulsória na degeneração muscular de camundongos mdx, a fim de otimizar as condições experimentais para o teste de drogas; ii) identificar marcadores de lesão muscular; e iii) avaliar o potencial efeito anti-inflamatório das drogas cetotifeno e olopatadina (anti-histamínicos e inibidores da desgranulação de mastócitos), e LMP-420 (inibidor da transcrição do TNF-α) na progressão da DMD. Para tanto, camundongos mdx de 4 semanas de vida foram submetidos a atividade física e ao tratamento com as drogas por 5 semanas. Os resultados indicaram que a galectina-1 pode ser considerada um marcador de degeneração muscular. De acordo com os critérios analisados em conjunto (dosagem de CK e parâmetros quantitativos histológicos dos músculos gastrocnêmio, GA, diafragma, DIA), verificou-se que as três drogas resultaram em uma diminuição significativa da degeneração muscular. Camundongos mdx tratados com cetotifeno, olopatadina e LMP-420 apresentaram redução significativa tanto nos níveis séricos de CK (37%, 23% e 30% respectivamente), quanto na área relativa ocupada por miofibras apresentando lesão no sarcolema (ceto: 95% no GA e 98% no DIA; olo: 73% somente no GA; e LMP-420: 98,6% no GA e 83,6% no DIA). Estes dados indicaram que as três drogas contribuíram para manter a integridade da musculatura esquelética de camundongos mdx, com destaque para a LMP-420.