Perfil proteômico do plasma de pacientes internados com COVID-19 de diferentes severidades e papel da via cGAS-STING na resposta imune inata contra infecções por SARS-CoV-2

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Flora, Daniele Castro di
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Agonista DiABZ; Biomarcador; Biomarker; cGAS-STING pathway; COVID-19; DiABZI agonist; Imunidade inata; Innate immunity; Plasma; Prognosis; Prognóstico; Proteômica; Proteomics; via cGAS-STING
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/25/25149/tde-12052025-161611/

A emergência do vírus pandêmico SARS-CoV-2 (coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2) na China, com subsequente propagação global, resultou na infecção de milhões de pessoas em todo o mundo. A infecção pelo SARS-CoV-2 pode evoluir para a COVID-19, uma condição complexa que impactou profundamente a saúde pública e a economia global. Dada a natureza multifatorial da doença, surgiu um grande interesse em desvendar sua trajetória clínica, especialmente em relação à classificação da gravidade dos casos e à previsão precoce do prognóstico, aspectos fundamentais para o aprimoramento do manejo clínico e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas. O SARS-CoV-2 invade as células humanas por meio do receptor ACE2 e pela ação da protease TMPRSS2. Em resposta à infecção, a resposta imune inata é ativada como primeira linha de defesa, desencadeando múltiplas vias de sinalização que envolvem a produção de interferons (IFNs), citocinas, linfócitos Th CD4+, células B e Tc CD8+, iniciando assim a resposta imune adaptativa contra o vírus. No entanto, a replicação eficiente e disseminação do SARS-CoV-2 sugerem que o vírus é capaz de evadir as respostas imunes inatas, o que pode resultar em uma ativação tardia e exacerbada do sistema imunológico inato. A resposta do hospedeiro à infecção varia de acordo com fatores como idade, comorbidades e gênero. Uma resposta imune inata hiperativa pode desencadear uma tempestade de citocinas, inflamação generalizada e disfunção vascular, contribuindo para a ampla gama de sintomas observados na COVID-19. Identificar biomarcadores através de perfis proteômicos e laboratoriais pode ser fundamental para o prognóstico e manejo da doença, bem como para a exploração de novos alvos terapêuticos. O presente trabalho é divido em duas partes. A parte I compreende um estudo de coorte prospectivo, no qual foi avaliado o perfil proteômico e laboratorial do plasma de 163 pacientes com COVID-19 internados no Hospital Estadual de Bauru, Brasil, entre 4 de maio e 4 de julho de 2020. As amostras de plasma foram coletadas na admissão para análises laboratoriais de rotina e para proteômica quantitativa livre de marcadores (shotgun). Os pacientes foram divididos em três grupos com base na evolução da doença: (a) sintomas leves (n = 76), (b) sintomas graves (n = 56), e (c) casos críticos (n = 31), sendo este último grupo composto por pacientes que morreram após admissão na UTI. As principais descobertas apontam para proteínas envolvidas em inflamação, resposta imune, sistema complemento e coagulação sanguínea como alvos terapêuticos ou biomarcadores potenciais de severidade. Proteínas como CD5L, VDBP, A1BG, C4BPA, PGLYRP2, SERPINC1 e APOH se destacam nesse sentido, oferecendo insights valiosos sobre a progressão da COVID-19. Na parte II, foi feita uma revisão de literatura envolvendo o papel dual da via de sinalização cGAS-STING (ciclina guanosina monofosfato-adenosina monofosfato sintetase-estimulador de genes de interferon) na resposta imune inata contra infecções por SARS-CoV-2. Inicialmente, o vírus inibe esta via para evadir da detecção imunológica, mas em estágios avançados da doença, sua ativação pode gerar uma resposta hiperinflamatória, agravando o quadro clínico. A modulação terapêutica da via STING, seja por sua ativação com agonistas como o diABZI ou por sua inibição com agentes direcionados a proteínas como PLpro, apresenta uma estratégia promissora para o tratamento personalizado de casos graves de COVID-19. Essa abordagem pode ajudar a equilibrar a resposta imune, reduzir a inflamação excessiva e melhorar os resultados clínicos dos pacientes. Em resumo, esta pesquisa destaca a importância da identificação precoce de casos críticos de COVID-19 e abre novas possibilidades terapêuticas ao focar em proteínas e vias imunológicas pouco exploradas que podem mitigar a progressão e gravidade da infecção.