Caracterização genética e funcional do NLRP3 em linfócitos e monócitos de indivíduos cronicamente infectados por HIV-1

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Leal, Vinícius Nunes Cordeiro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: HIV; Inflamassoma; Inflammasome; NLRP3
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-03052022-152938/

O HIV-1 ativa o NLRP3 inflamassoma em monócitos, macrófagos e células dendríticas, induzindo produção de IL-1 &#223 e/ou IL-18, citocinas importantes na ação antiviral. Em acordo, variantes genéticas que levam a aumento da ativação do NLRP3 inflamassoma, foram associadas à proteção contra a infecção pelo HIV-1, ressaltando a importância do background genético dos indivíduos na resposta ao vírus. Com a introdução da terapia antirretroviral (ART), a morbidade relacionada a infecção crônica por HIV-1 hoje é principalmente relacionada ao estado de inflamação crônica dos pacientes. Levando em conta a elevada produção das citocinas IL-1 &#223 e IL-18, foi postulada a participação do inflamassoma na patogênese da infecção crônica pelo HIV. A ativação constitutiva do inflamassoma foi já reportada em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de pacientes. Contudo, ainda não está elucidado em quais células o inflamassoma estaria constitutivamente ativado, sobretudo levando em conta que além dos monócitos, recentemente foi demonstrada a ativação do NLRP3 inflamassoma em linfócitos T e B. Além disso, existe uma lacuna em estudos de associação genética em coortes de pacientes HIV em ART. Portanto, levantamos a hipótese que a ativação do inflamassoma possa ocorrer tanto em monócitos quanto em linfócitos T e B de pacientes HIV, podendo contribuir para o estado de inflamação crônica desses pacientes e/ou afetando a biologia dos leucócitos. Focamos o estudo no receptor NLRP3 levando em conta a sua expressão nas diversas PBMC. Considerando que variantes em genes de susceptibilidade ao HIV resultaram também associadas ao prognóstico da doença, propomos realizar adicionalmente um estudo de associação em uma coorte de pacientes HIV em ART, analisando polimorfismos de base única (SNPs) do NLRP3 inflamassoma. O NLRP3 inflamassoma resultou constitutivamente ativado em monócitos, linfócitos T CD4&#43 e B, porém a resposta do inflamassoma a estímulos resultou escassa apenas em monócitos. Tanto os linfócitos T CD4 &#43 que linfócitos B, responderam com uma hiperativação do complexo, sugerindo que existe uma desregulação do NLRP3 inflamassoma nos PBMC dos pacientes HIV de forma célula específica. Esses dados podem em parte explicar os resultados obtidos no estudo genético, onde SNPs que levam ao aumento de ativação do NLRP3 e IL-1 &#223 foram associados com um melhor e pior estado clínico dos pacientes HIV, respectivamente. Em conjunto os dados obtidos descrevem pela primeira vez, em detalhes, que a desregulação do NLRP3 inflamassoma em pacientes HIV em ART está relacionada tanto com o perfil genético, quanto com o estado pró-inflamatório do indivíduo, afetando de modo célula-específica a biologia de distintos leucócitos.