Derivados modificados de tiossemicarbazonas e diclofenaco: perfil farmacológico e efeito da coordenação a metais

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Jeferson Gomes da Silva
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Antônio Carlos Doriguetto, Ângelo Márcio Leite Denadai, Cynthia Peres Demicheli, Eufrânio Nunes da Silva Júnior
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
• Departamento: ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Tiossemicarbazonas; Chalconas; Aroilhidrazonas; Complexos metálicos; Perfil farmacológico; Atividade antimicrobiana; Atividade citotóxica
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/52401; https://orcid.org/0000-0002-4219-1437

O presente trabalho consistiu na síntese e avaliação do perfil farmacológico de tiossemicarbazonas derivadas de chalconas, de uma hidrazona derivada de diclofenaco, bem como de seus complexos metálicos, visando obter novas moléculas capazes de atuar como agentes antimicrobianos, antitumorais e antinociceptivos. 3-fenil-1-(2-piridil)-prop-2-en-1-ona tiossemicarbazona [HPyCTPh (1)], 3-(4-clorofenil)-1-(2-piridil)-prop-2-en-1-ona tiossemicarbazona [HPyCT4ClPh (2)], 3-(4-bromo-fenil)-1- (2-piridil)-prop-2-en-1-ona tiossemicarbazona [HPyCT4BrPh (3)] e 3-(4-nitro-fenil)-1-(2- piridil)-prop-2-en-1-ona tiossemicarbazona [HPyCT4NO2Ph (4) foram obtidas a partir das chalconas 3-fenil-1-(2-piridil)-prop-2-en-1-ona (PyCPh), 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-piridil)-prop-2- en-1-ona (PyC4ClPh), 3-(4-bromo-fenil)-1-(2-piridil)-prop-2-en-1-ona (PyC4BrPh) e 3-(4-nitrofenil)-1-(2-piridil)-prop-2-en-1-ona (PyC4NO2Ph). Os complexos de Ga(III) (Ga1-Ga4) e de Fe(III) (Fe1-Fe4) com 1-4 são do tipo [M(L)2]NO3 e os complexos de Zn(II) (Zn1-Zn4) do tipo [Zn(L)2], HL = tiossemicarbazona. Nesses casos, a tiossemicarbazona coordena-se ao metal através do sistema Npy-N-S. Os complexos de Cu(II) (Cu1-Cu4) são do tipo [Cu(HL)Cl2], onde HL é a tiossemicarbazona na forma zwiteriônica ligada ao metal pelo sistema N-S. As chalconas foram ativas contra Staphyloccocus aureus e Candida albicans mas inativas contra Pseudomonas aeruginosa. Em alguns casos as tiossemicarbazonas mostraram-se mais ativas que as chalconas precursoras. A complexação das tiossemicarbazonas com Ga(III) e Cu(II) resultou em compostos mais ativos. O efeito citotóxico das chalconas, tiossemicarbazonas e complexos de Ga(III) e Cu(II) foi investigado contra linhagens celulares de tumor sólido HCT-116 (carcinoma colorretal) e MCF-7 ou MDA-MB 231 (carcinomas mamários), e contra leucemias HL-60 (leucemia mieloide) e Jurkat (leucemia linfoide). Em geral, as chalconas mostraram-se menos ativas que as chalconatiossemicarbazonas e seus complexos de Ga(III) e Cu(II). 1, Ga1, 2, Ga2, 3 e Ga3 foram mais ativos contra HCT-116 que a cisplatina. As tiossemicarbazonas e os complexos de Ga(III) inibiram de forma similar ao cisplatina o crescimento de células HL-60. Exceto para 1, todos os compostos apresentaram valores de CI50 inferiores ao da cisplatina contra células HL-60. Os complexos de Ga(III) apresentaram valores de CI50 menores que as tiossemicarbazonas livres contra essa linhagem celular, indicando que a estratégia da coordenação ao Ga(III) levou a um aumento da atividade citotóxica. As tiossemicarbazonas e seus complexos de Cu(II) foram capazes de inibir 75% ou mais da proliferação de células leucêmicas e de células MDA-MB 231 e HCT-116 (10 µM). Os resultados sugerem um aumento da citotoxicidade dos compostos com a coordenação ao Cu(II). Vários deles apresentaram atividade citotóxica (CI50) em concentrações nanomolares. As tiossemicarbazonas e Cu4 induziram fragmentação de ADN em células HL-60, sugerindo que apresentam atividade pró-apoptótica. Analogamente Cu1-Cu4 induziram 75% de conteúdo de ADN subdiploide em MDA-MB 231 e HCT-116. Na presença das tiossemicarbazonas observou-se baixo conteúdo de ADN subdiploide, ou seja, as tiossemicarbazonas livres agiriam por meio de um mecanismo de ação distinto. Os complexos Cu1-Cu3 apresentaram capacidade de interagir com a albumina do soro bovino e com o ADN por um mecanismo de intercalação. Foram sintetizados o cloridrato de piridoxal diclofenaco hidrazona (H3PDHCl, 5) e seus complexos [Cu(H2PDH)Cl]Cl∙2H2O (Cu5) e [Ga(HPDH)2]NO3∙4H2O (Ga5). 5 foi ativo no modelo de resposta nociceptiva induzida por zymosan A em uma dose quatro vezes maior do que aquela de diclofenaco de sódio (DIC). No entanto, este composto não causa lesões gástricas como as observadas para o grupo de animais tratado com DIC, o que corrobora sua utilização como um potencial protótipo de fármaco anti-inflamatório. 5 não apresentou ação citotóxica ou antimicrobiana e exibiu capacidade de quelatar Zn(II) e Cu(II), tornando-se interessante como candidato a protótipo de fármaco anti-Alzheimer.