Perfil farmacológico de compostos com aplicações como agentes antineoplásicos, antimicrobianos e contra doenças neurodegenerativas

• Ano de defesa: 2012
• Autor(a) principal: Karina Silva de Oliveira Ferraz
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Victor Marcelo Deflon, Flávia Cavalieri Machado, Ynara Marina Idemori, Bernardo Lages Rodrigues
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Palavras-chave em Português: complexos metálicos; Tiossemicarbazonas; bis(fenilhidrazonas); atividade farmacológica; clioquinol
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8YBW2J

O presente trabalho consistiu na síntese e estudo do perfil farmacológico de três classes de compostos - tiossemicarbazonas, bis(fenilhidrazonas) e clioquinol - e seus complexos metálicos. A potencial capacidade de tiossemicarbazonas selecionadas de atuarem como agentes quelantes para uso na remoção de metais de cérebros de pacientes portadores de doenças neurodegenerativas foi investigada. Os efeitos citotóxicos de tiossemicarbazonas, bis(fenilhidrazonas), clioquinol e seus complexos metálicos foram avaliados frente a células de leucemia e de tumores sólidos, e foi estudada a ação antimicrobiana dos compostos em culturas de bactérias e fungos. Uma série de tiossemicarbazonas com caráter bidentado foi planejada, as quais em princípio poderiam atuar pela complexação e remoção de metais associados a doenças neurodegenerativas. Doze tiossemicarbazonas derivadas de acetofenona e benzofenona N(3)-substituídas foram obtidas, sendo oito delas inéditas. Quatro estruturas cristalográficas foram determinadas. A atividade antimicrobiana contra cepas de Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans, e a atividade citotóxica desses compostos frente a células leucêmicas (HL-60, Jurkat e K562), de tumor mamário (MCF-7) e de glioblastomas (U-87 e T-98) humanos foram avaliadas, porém, todos os compostos revelaram-se pouco ativos. cetofenona-N(3)-meta-toluil tiossemicarbazona mostrou baixa toxicidade oral in vivo. A capacidade quelante, a baixa toxidez frente a diferentes sistemas biológicos e o valor de logP na faixa adequada para chegar ao cérebro sugerem que esse composto em particular e a família de tiossemicarbazonas estudadas poderiam constituir novos candidatos a protótipos de fármacos para o tratamento de pacientes com doenças neurodegenerativas. Foram obtidos oito complexos de zinco(II) com as tiossemicarbazonas derivadas de acetofenona e benzofenona N(3)-meta- substituídas. Duas estruturas cristalográficas foram determinadas. Todos os complexos foram inativos contra o crescimento de bactérias S. aureus e P. aeruginosa. Complexos de ouro(I, III) e de platina(II, IV) foram preparados com 2-formilpiridina-, 2- acetilpiridina- e 2-benzoilpiridina- N(4)-toluil- tiossemicarbazonas. Os efeitos citotóxicos dos compostos foram investigados frente a células de glioblastomas humanos U-87 e T-98 e células sadias de fibroblastos de pulmão de feto humano (MRC-5). As tiossemicarbazonas livres mostraram-se altamente citotóxicas frente a todas as linhagens celulares. Em alguns casos, a coordenação aos metais melhorou o efeito citotóxico. Alguns compostos revelaram-se mais ativos que cisplatina e auranofina. Os complexos de ouro(I, III) foram mais ativos que seus análogos de platina(II, IV) contra as células U-87 e T-98. Por sua vez, a maioria dos complexos de platina(IV) foi mais ativa que seus análogos de platina(II) contra as duas linhagens de células. 2-Acetilpiridina-N(4)-meta-toluil tiossemicarbazona, seus complexos de ouro(III) e de platina(II, IV) foram avaliados quanto à capacidade em inibir a atividade da enzima tiorredoxina redutase (TrxR). Apenas o complexo de ouro(III) inibiu significativamente a atividade da TrxR. Os mesmos compostos foram avaliados quanto à interação com ADN plasmidial. Apenas os complexos de platina(II, IV) interagiram significativamente com o ADN. Esses resultados sugerem que os modos de ação citotóxica dos complexos de platina podem ter como alvo principal o ADN, enquanto que os complexos de ouro agem majoritariamente pela inibição da enzima TrxR. Complexos de bismuto(III) e antimônio(III) foram preparados com ,6-diacetilpiridina bis(fenilhidrazona) e seus derivados. Duas estruturas cristalográficas foram determinadas. As atividades antimicrobianas dos compostos foram avaliadas contra o crescimento de S. aureus, Staphylococus epidermidis, Enterococcus faecalis, P. aeruginosa e C. albicans. As bis(fenilhidrazonas) não foram ativas contra o crescimento dos microorganismos. Em geral, a coordenação a bismuto(III) e antimônio(III) fez aumentar a atividade antifúngica. Os complexos de bismuto(III) foram mais potentes como antimicrobianos do que seus análogos de antimônio(III). A citotoxicidade das bis(fenilhidrazonas) e seus complexos de bismuto(III) e antimônio(III) foi avaliada frente as células HL-60, MCF-7, HCT-116 (carcinoma colo retal) e células mononucleares de sangue periférico (PBMC). Em geral, as bis(fenilhidrazonas) foram pouco ativas. A coordenação ao bismuto(III) foi uma boa estratégia para aumentar o efeito citotóxico das bis(fenilhidrazonas) contra todas as linhagens de células. Os complexos de bismuto(III) foram mais ativos que seus análogos de antimônio(III) e, na maioria dos casos, mais ativos que a cisplatina. Em geral, os complexos de bismuto(III) exibiram bons valores de índices terapêuticos. Para as bis(fenilhidrazonas) e seus complexos de bismuto(III), a morte por apoptose não é o único modo de ação citotóxica. A atividade das bis(fenilhidrazonas) e seus complexos de antimônio(III) foi avaliada contra Leishmania (L.) amazonensis. Os compostos apresentaram atividade contra L. amazonensis. A coordenação ao antimônio (III) não fez melhorar a atividade. Foram preparados complexos de clioquinol com platina(II, IV). A estrutura cristalográfica do complexo de platina(II) foi determinada. A atividade citotóxica foi avaliada frente a células Jurkat, HL60, MCF-7 e HCT-116 e todos os compostos revelaram-se pouco ativos contra todas as células. Os complexos foram aproximadamente quatro vezes mais ativos que o clioquinol e pouco mais ativos que a cisplatina contra as células HL-60. Dois complexos de estanho(IV) foram obtidos com o clioquinol. A atividade antimicrobiana dos compostos foi avaliada contra S. aureus, P. aeruginosa e C. albicans. A coordenação do clioquinol ao estanho(IV) fez aumentar a atividade antifúngica, mas não melhorou a atividade antibacteriana. Os complexos foram aproximadamente cem vezes mais ativos como antifúngicos do que o fluconazol. A ação antifúngica do clioquinol e dos complexos de estanho(IV) foi avaliada contra quatro espécies de Candida spp. (C. albicans, Candida krusei, Candida glabrata e Candida parapsilosis). Em geral, a coordenação a estanho(IV) melhorou a atividade do clioquinol contra a maioria das espécies.