Novos candidatos a protótipos de fármacos e metalofármacos antimicrobianos e antineoplásicos biorredutíveis à base de hidrazonas e tiossemicarbazonas funcionalizadas com nitroimidazol e nitrobenzeno

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Ana Paula Araujo de Oliveira
• Orientador(a): Heloisa de Oliveira Beraldo
• Banca de defesa: Lídia Moreira Lima, Júlio Santos Rebouças, Rossimiriam Pereira Freitas, Cynthia Peres Demicheli
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
• Departamento: ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Tiossemicarbazonas; Hidrazonas; Nitroimdazol; Nitrobenzeno; Complexos metálicos; Antimicrobianos; Antiparasitários; Antineoplásicos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/37937

Foram obtidas 2-acetilpiridina-4-nitroimidazolhidrazona (HL1), 2-acetilpiridina-2-nitroimidazolhidrazona (HL2) e 2-benzoilpiridina-4-nitroimidazolhidrazona (HL3). Os compostos foram inativos contra células de macrófagos J774.A1. HL1 e HL3 exibiram atividade contra Leishmania chagasi, enquanto HL2 mostrou-se inativo, sugerindo que a presença do grupo 4-nitro provavelmente favorece a ação antiparasitária. 2-formil-8-hidroxiquinolina-4-nitroimidazolhidrazona (H2L4) e 2-formil-8-hidroxiquinolina-4-nitrobenzenohidrazona (H2L5) e seus complexos [Sb(HL)Cl2] (1-2), e [Bi(HL)Cl2] (3-4) foram sintetizados. Enquanto H2L5 foi inativo, H2L4 e os complexos (1-4) inibiram formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi. Todos os complexos apresentaram atividade similar ou superior à do benznidazol, sendo que 2 (CE50 = 0,33 µM) e (4, CE50 = 0,06 µM) apresentaram as atividades mais altas contra tripomastigotas. 2 (CE50 = 3,05 µM) e 4 (CE50 = 2,31 µM) também exibiram as atividades mais altas contra amastigotas. A atividade citotóxica dos compostos foi investigada em células não infectadas de fibroblastos humanos hFIB e de macrófagos de camundongos. Em todos os casos, os complexos de Bi(III) mostraram os maiores índices de seletividade contra tripomastigotas. A investigação do modo de ação do complexo (4) em tripomastigotas sugeriu a ocorrência de morte celular por necrose. Foram também sintetizados (1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)hidrazonacarboxamida (HL6), (1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)acetilhidrazona (HL7) e (1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)benzoilhidrazona (HL8) (1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)hidrazinocarbotioamida (HL9), (N-metil-1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)hidrazinocarbotioamida (HL10) e (1-(2-metil-5-nitroimidazol)propan-2-ilideno)-N-fenil-hidrazinocarbotioamida (HL11) e [Cu(HL6)2Cl2] (5), [Cu(HL7)Cl2] (6), [Cu(HL8)2Cl2] (7), [Cu(HL9)Cl2]·½H2O (8), [Cu(HL10)Cl2] (9), [Cu(HL11)Cl2] (10), [Ag(HL)NO3] HL = HL7-HL10 (11-14) , e [Bi(HL)Cl3] HL = HL 9-HL11(15-17). Todos os compostos revelaram-se inativos contra diferentes cepas de bactérias aeróbicas. Os ligantes exibiram atividade antibacteriana in vitro contra bactérias anaeróbicas Gram-positivas Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Parabacteroides distasonis e Fusubacterium nucleatum. Para os complexos de Cu(II), Ag(I) e Bi(III), a atividade antibacteriana aumentou significativamente em vários casos mostrando assim, a alta seletividade dos compostos para bactérias anaeróbicas. Estudos eletroquímicos da redução do grupo nitro produzindo o ânion radical NO_2^(∙-) revelaram que os compostos apresentam potenciais de redução comparáveis aos dos fármacos biorredutíveis secnidazol e benznidazol, indicando que suas atividades antimicrobianas podem estar relacionadas à biorredução intracelular do grupo nitro. Os complexos de Ag(I) também apresentaram atividade contra Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida lusitaniae e Candida glabrata, enquanto os ligantes e os complexos de cobre(I) e bismuto(III) foram inativos, sugerindo que seus efeitos antifúngicos provavelmente se devem à presença de prata(I). Os complexos (11-17) foram ainda avaliados quanto à ação citotóxica frente a células de leucemia humana HL60 e de tumores sólidos HCT-116 (tumor colorretal), PC3 (tumor de próstata), SNB-19 (glioblastoma) e células saudáveis HEK-203 (células de rim embrionário humano). O complexo (13) apresentou atividade citotóxica contra todas as linhagens celulares testadas, enquanto os demais compostos foram inativos. Esses resultados sugerem que os compostos deveriam ser testados no futuro contra células de tumores sólidos em ambiente de hipóxia. Os complexos [Au(HL)P(CH2CH3)3]PF6 HL = HL9-HL11 (18-20) foram obtidos e testados quanto às suas atividades citotóxicas contra células de carcinoma colorretal HCT-116 sob condições de normóxia e hipóxia, e contra células saudáveis de rim embrionário humano HEK-293 em condições de normóxia. HL9-HL11 foram inativos contra células HCT-116 sob hipóxia. HL9 e HL10 provaram ser citotóxicos contra as linhagens celulares em condições de normóxia, enquanto HL11 foi inativo. Os complexos (18-20) e o precursor trietilfosfinaouro(I) apresentaram atividades contra células HCT-116 em normóxia e em hipóxia. Porém, exceto HL11, os compostos também revelaram ser ativos contra as células saudáveis HEK-293. O complexo (19) mostrou-se mais ativo contra células HCT-116 sob hipóxia do que sob normóxia e foi mais ativo contra as células HCT-116 sob condições de hipóxia que contra células HEK-293, com índice de seletividade (IS = IC50 HEK-293/ IC50HCT-116 hipoxia) igual a 3,7, semelhante ao valor obtido para o fármaco biorredutível tirapazamina (TPZ, IS = 4). Embora os compostos apresentem atividades citotóxicas distintas, os comportamentos eletroquímicos de HL9 – HL11 foram muito semelhantes quanto ao potencial de redução do grupo nitro, assim como os comportamentos eletroquímicos dos complexos (18-20).