Desenvolvimento de uma vacina para COVID-19 baseada em plasmídeo recombinante como vetor vacinal e avaliação da eficácia em modelos experimentais

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Azevedo, Patrick Orestes de
Orientador(a): Gazzinelli, Ricardo Tostes
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Fiocruz/IRR
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: https://arca.fiocruz.br/handle/icict/64907
Resumo: O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.
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Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.https://arca.fiocruz.br/handle/icict/64907O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001.O surgimento da pandemia causada pelo coronavírus SARS-CoV-2 impulsionou o rápido desenvolvimento de vacinas que fossem capazes de contribuir para diminuição do número de casos e de mortalidade provocada pela doença denominada COVID-19. Plataformas vacinais até então menos investigadas ganharam destaque, tais como as de mRNA e DNA, exigindo estudos pré-clínicos para caracterização e validação de formulações vacinais como candidatas potenciais. O objetivo principal deste estudo foi o desenvolvimento e testagem de uma formulação vacinal baseada em plataforma de DNA usando um plasmídeo recombinante contendo o gene codificador da proteína Spike do SARS-CoV-2 ancestral (pCTV-WS). Utilizando dois modelos para testes préclínicos existentes, camundongos (K18-hACE2) e hamsters foram imunizados com duas doses do plasmídeo recombinante pCTV-WS construído. Foram avaliados parâmetros de imunogenicidade e carga viral, além de análises histopatológicas, visando mensurar os níveis de proteção em relação à linhagem ancestral de Wuhan e as variantes de preocupação (VOCs) Delta, Gama e Ômicron. A formulação vacinal pCTV-WS induziu proteção significativa ao desafio com as VOCs avaliadas. O imunizante induziu em camundongos e hamsters níveis significativos de anticorpos neutralizantes (nAbs) para o isolado de Wuhan e variante Delta, mas não para as variantes Gama e Ômicron. Enquanto a proteção foi mediada por nAbs para o isolado de Wuhan e variante Delta, as células T controlaram a replicação viral e a letalidade em camundongos infectados com as variantes Gama e Ômicron. Considerando a natureza conservada dos epítopos das células T CD4+ e T CD8+, corroboramos a hipótese de que a indução de células T efetoras é um alvo importante para novas vacinas contra as VOCs do SARS-CoV-2 emergentes. Devido à rápida evolução e prevalência da variante Ômicron e suas subvariantes com maior potencial de escape imunológico, torna-se fundamental atualizar as vacinas em uso utilizando a proteína Spike de VOCs emergentes para vacinação de reforço. Nesse contexto, a plataforma de DNA plasmidial mostra-se uma tecnologia promissora, uma vez que são vacinas de baixo custo e relativamente fáceis de serem produzidas em escala industrial, além de serem altamente estáveis, facilitando sua distribuição em países com infraestrutura limitada.The emergence of the pandemic caused by the SARS-CoV-2 coronavirus prompted the rapid development of vaccines that were capable of contributing to a reduction in the number of cases and mortality caused by the disease, named COVID-19. Vaccine platforms that were previously less investigated gained prominence, such as those using mRNA and DNA, requiring preclinical studies to characterize and validate vaccine formulations as potential candidates. The main objective of this study was the development and testing of a vaccine formulation based on a DNA platform using a recombinant plasmid containing the gene encoding the Spike protein of the ancestral SARS-CoV-2 (pCTV-WS). Using two existing preclinical testing models, mice (K18-hACE2) and hamsters were immunized with two doses of the constructed recombinant pCTV-WS plasmid. Immunogenicity parameters and viral load were evaluated, in addition to histopathological analyses, aiming to measure the levels of protection in relation to the ancestral Wuhan strain and variants of concern (VOCs) Delta, Gama and Omicron. The pCTV-WS vaccine formulation induced significant protection upon challenge with the VOCs evaluated. The immunizer induced significant levels of neutralizing antibodies (nAbs) in mice and hamsters for isolates from Wuhan and Delta but not for the Gama and Omicron variants. While protection was mediated by nAbs for the Wuhan lineage and Delta variant, T cells controlled viral replication and lethality in mice infected with the Gama, and Omicron variants. Considering the conserved nature of CD4+ T and CD8+ T cell epitopes, we corroborate the hypothesis that the induction of effector T cells is an important target for new vaccines against emerging SARS-CoV-2 VOCs. Due to the rapid evolution and prevalence of the Omicron variant and its subvariants with greater potential for immune escape, it is essential to update the current vaccines using the Spike protein from emerging VOCs for booster vaccination. In this context, the plasmid DNA platform can be a promising technology since they are lowcost vaccines that are relatively easy to manufacture on an industrial scale, in addition to being highly stable, facilitating their distribution in countries with limited infrastructure.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil.porFiocruz/IRRSARS-CoV-2VariantesVacina de DNACOVID-19Resposta imuneSARS-CoV-2VariantsDNA vaccineCOVID-19Immune responseSARS-CoV-2Vacina de DNACOVID-19Imunidade03 Saúde e Bem-EstarDesenvolvimento de uma vacina para COVID-19 baseada em plasmídeo recombinante como vetor vacinal e avaliação da eficácia em modelos experimentaisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2024Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, BrasilBelo Horizonte/MGPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82991https://arca.fiocruz.br/bitstreams/22ae697e-680b-4904-93ff-a1c9ee0fda0c/download5a560609d32a3863062d77ff32785d58MD51falseAnonymousREADORIGINAL2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdf2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdfapplication/pdf173469https://arca.fiocruz.br/bitstreams/db40292a-b20e-4edb-8346-6aa94753b163/download84ba0709e7b8ee5be51cb3710a9e560bMD52trueAnonymousREADTEXT2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdf.txt2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdf.txtExtracted texttext/plain5495https://arca.fiocruz.br/bitstreams/596fac28-0791-4b15-834c-10cde2ba5950/downloadc58996ef33eecfbeddbea30925a3c819MD55falseAnonymousREADTHUMBNAIL2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdf.jpg2024_Patrick Orestes De Azevedo.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg5423https://arca.fiocruz.br/bitstreams/f953c468-94fa-4cc3-8a03-544d67082c5d/downloadc47851ae6dea4585631ccc927f26f2c2MD56falseAnonymousREADicict/649072025-07-29 22:09:07.201open.accessoai:arca.fiocruz.br:icict/64907https://arca.fiocruz.brRepositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352025-07-30T01:09:07Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - 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