O uso de compostos de peçonha de serpente com potencial terapêutico Revisão e abordagem computacional do peptídeo DisBa01 de Bothrops alternatus frente aos receptores BRAF e BRAFV600E em melanoma

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Bialves, Tatiane Senna
Orientador(a): Boyle, Robert Tew, Quintela, Fernando Marques
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Peçonha de serpente
Desintegrina
Antitumoral
Melanoma
Inibidor
Docking Molecular
Snake venom
Disintegrin
Inhibitor
Molecular Docking
Link de acesso: https://repositorio.furg.br/handle/123456789/12166
Resumo: Tese ( doutorado)
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spelling Bialves, Tatiane SennaBoyle, Robert TewQuintela, Fernando Marques2025-02-11T00:55:44Z2025-02-11T00:55:44Z2023BIALVES, Tatiane Senna. O uso de compostos de peçonha de serpente com potencial terapêutico Revisão e abordagem computacional do peptídeo DisBa01 de Bothrops alternatus frente aos receptores BRAF e BRAFV600E em melanoma. 2023. 225 f. Tese (doutorado) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal do Rio Grande, Rio Grande, 2023.https://repositorio.furg.br/handle/123456789/12166Tese ( doutorado)O câncer do tipo melanoma representa um dos desafios mais críticos, na prática dermato- oncológica devido à sua crescente incidência em todo o mundo e os desafios durante o tratamento. Apesar de o câncer do tipo melanoma apresentar baixa incidência, contudo, a sua letalidade é extremamente elevada. É o tipo neoplásico mais grave, devido à sua progressão com alta possibilidade de provocar metástase. O processo de formação de metástases é considerado fundamental para a progressão tumoral e responsável pelo aumento da malignidade no melanoma. Até recentemente, a terapia com quimioterapia citotóxica era o tratamento convencional de modalidade terapêutica para o tratamento de metástases de melanoma à distância. Porém, os seus efeitos colaterais e a baixa especificidade, culminaram na busca de novas terapias, visando uma melhor qualidade de vida e um aumento da expectativa de vida global dos pacientes. Diversos tratamentos podem ser sugeridos: ressecção cirúrgica, imunoterapia, terapia fotodinâmica ou terapias direcionadas. Tendo em vista que estes tratamentos atualmente utilizados são capazes de promover uma melhora no quadro terapêutico e aumento na qualidade de vida dos pacientes, porém de maneira temporária por conta do desenvolvimento de mecanismos de resistência. Portanto, uma abordagem alternativa com princípios distintos é altamente desejada, reconhece-se a necessidade de desenvolver novos agentes terapêuticos para o melanoma metastático. Nesse sentido, ao longo de muitas décadas, as peçonhas de serpentes têm sido estudadas devido ao seu alto potencial farmacológico. A peçonha da serpente Bothrops alternatus foi escolhido como alvo dos nossos esforços. O objetivo deste trabalho foi de fracionar e isolar a peçonha de serpente Bothrops alternatus, a fim de identificar os compostos com potencial antitumoral em melanoma, e após a sua identificação, realizar ensaios in vitro e in silico com proteína/peptídeo, conflitando com os receptores de celulares BRAF e BRAFV600E de melanoma, buscando identificar o mecanismo de ação que ocorre in vitro. Esta Tese foi dividida em três Capítulos. Capítulo 1 é composto pelo artigo de Revisão Sistemática, onde identificamos o potencial antimelanoma de compostos de peçonhas de serpentes de maneira mais abrangente, identificando os mecanismos de ação e efeitos sob modelos de melanoma in vivo e in vitro. Estudos com proteínas/peptídeos derivados de peçonhas de serpentes descrevem seu potencial de ligação e inibição de alguns mecanismos proliferativos no melanoma. O uso combinado desses compostos com terapias atuais pode ser a lacuna estratégica que nos ajudará a descobrir tratamentos mais eficazes para o melanoma. Com esses resultados, sugerimos a proteína Lebeina como candidata a ensaios pré-clínicos, seu uso x combinado com inibidores BRAF, parece ser uma alternativa promissora a ser analisada. Nesse capítulo, identificamos algumas lacunas experimentais que foram importantes para o direcionamento do segundo manuscrito. No Capítulo 2, estão descritos os resultados do segundo manuscrito, onde isolamos, caracterizamos e propusemos um peptídeo da peçonha da serpente Bothrops alternatus (DisBa01) como um ligante e candidato terapêutico para a terapia BRAF direcionada. Além disso, construímos modelos moleculares das estruturas receptores de BRAF e BRAFV600E. Realizamos uma minuciosa avaliação nas estruturas dos bancos de dados e construímos nossos modelos com maior precisão de regiões fisiologicamente importantes para essas quinases. Identificamos as interações da desintegrina DisBa01 de peçonha de serpente que ainda não havia sido testada/simulada como candidato a inibidor de BRAF. E DisBa01 mostrou-se ser candidato promissor na terapêutica antimelanoma, pois pode atuar na via extracelulares (através da integrina αvβ3, já relatado na literatura) e na via intracelular (BRAFV600E), sugerido por nosso trabalho. No entanto, enfatizamos que mais estudos devem ser realizados para testar o potencial desse candidato a inibidor combinado com terapias direcionadas ou outras em modelos pré-clínicos. O Capítulo 3 é composto pelos resultados do fracionamento, isolamento, purificação e caracterização da peçonha de Bothrops alternatus, e pelos ensaios realizados com as linhagens celulares B10F10 (tumoral) e melan-a (não-tumoral). Foram realizados os ensaios de viabilidade celular: Brometo de etídeo e Laranja de Acridina, Azul de Tripan e viabilidade celular por corante de tetrazólio MTT (brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-yl)-2,5-difenil tetrazólio).Melanoma-type cancer represents one of the most critical challenges in dermato-oncology practice due to its increasing incidence worldwide and challenges during treatment. Although melanoma-type cancer has a low incidence, its lethality is exceptionally high. Furthermore, it is the most precarious neoplastic type due to its progression with a high possibility of causing metastasis. The process of metastasis formation is considered essential for tumor progression and responsible for the increase in malignancy in melanoma. Until recently, cytotoxic chemotherapy was the conventional treatment modality for treating distant melanoma metastases. However, its side effects and low specificity culminated in the search for new therapies, aiming at a better quality of life and increased overall life expectancy of patients. Several treatments can be suggested: surgical resection, immunotherapy, photodynamic therapy, or targeted therapies. These currently used treatments can improve the therapeutic framework and increase patients' quality of life, but only temporarily, due to the development of resistance mechanisms. Therefore, an alternative approach with different principles is highly desired, recognizing the need to develop new therapeutic agents for metastatic melanoma. In this sense, snake venoms have been studied for decades due to their high pharmacological potential. Therefore, Bothrops alternatus snake venom was chosen as the target of our efforts. The objective of this work was to fractionate and isolate Bothrops alternatus snake venom to identify compounds with antitumor potential in melanoma and, after its identification, to carry out in vitro and in silico assays with protein/peptide conflicting with BRAF receptors and cells of BRAFV600E melanoma, seeking to identify the mechanism of action that occurs in vitro. This Thesis was divided into two Chapters. Chapter 1 consists of the Systematic Review article, where we identify the anti-melanoma potential of snake venom compounds more comprehensively, identifying the mechanisms of action and effects in in vivo and in vitro melanoma models. Studies with proteins/peptides derived from snake venoms describe their potential to bind and inhibit some proliferative mechanisms in melanoma. Combining these compounds with current therapies could be the strategic gap that will help us discover more effective treatments for melanoma. With these results, we suggest the Lebein protein as a candidate for preclinical trials. Its combined use with BRAF inhibitors seems to be a promising alternative to be analyzed. Finally, in this chapter, we identified some critical experimental gaps for directing the second manuscript. In Chapter 2, the results of the second manuscript are described, where we isolated, characterized, and proposed a peptide from Bothrops alternatus snake xii venom (DisBa01) as a ligand and therapeutic candidate for targeted BRAF therapy. Furthermore, we built molecular models of the structures of the BRAF and BRAFV600E receptors. We thoroughly evaluated the database structures and built our models with greater accuracy of physiologically important regions for these kinases. In addition, we identified interactions of the disintegrin DisBa01 from snake venom that had not yet been tested/simulated as a candidate BRAF inhibitor. And DisBa01 proved to be a promising candidate in anti-melanoma therapy, as it can act in the extracellular pathway (through αvβ3 integrin, already reported in the literature) and in the intracellular pathway (BRAFV600E), suggested by our work. However, we emphasize that further studies must be performed to test the potential of this inhibitor candidate combined with targeted or other therapies in preclinical models. Chapter 3 is composed by the results of the fractionation, isolation, purification and characterization of Bothrops alternatus venom, and by the assays carried out with the cell lines B10F10 (tumor) and melan-a (non-tumor). Cell viability assays were performed: Ethidium Bromide and Acridine Orange, Trypan Blue and cell viability by MTT tetrazolium dye (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyl tetrazolium bromide).porPeçonha de serpenteDesintegrinaAntitumoralMelanomaInibidorDocking MolecularSnake venomDisintegrinAntitumoralInhibitorMolecular DockingO uso de compostos de peçonha de serpente com potencial terapêutico Revisão e abordagem computacional do peptídeo DisBa01 de Bothrops alternatus frente aos receptores BRAF e BRAFV600E em melanomainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FURG (RI FURG)instname:Universidade Federal do Rio Grande (FURG)instacron:FURGORIGINALTatiane Senna Bialves.pdfTatiane Senna Bialves.pdfapplication/pdf14333167https://repositorio.furg.br/bitstreams/9088d057-59ef-47b9-8e24-e60e74e1055b/download32b56c2d7c08ebd34393e378f0d174f8MD51trueAnonymousREADLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.furg.br/bitstreams/171d9a08-9314-4380-b1dd-03226ba32cf6/download8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52falseAnonymousREADTEXTTatiane Senna Bialves.pdf.txtTatiane Senna Bialves.pdf.txtExtracted texttext/plain102655https://repositorio.furg.br/bitstreams/6fb6c342-387a-47df-a331-93339cfeadc1/downloadbb3b81d67f41035143179fafdf03283eMD53falseAnonymousREADTHUMBNAILTatiane Senna Bialves.pdf.jpgTatiane Senna Bialves.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2913https://repositorio.furg.br/bitstreams/02da2fda-28e8-42d4-ba2b-2c8c218fefe4/download063857d37883ac20cf98be387ea01b0eMD54falseAnonymousREAD123456789/121662025-12-10 02:11:44.6open.accessoai:repositorio.furg.br:123456789/12166https://repositorio.furg.brRepositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.furg.br/oai/request || http://200.19.254.174/oai/requestrepositorio@furg.br||sib.bdtd@furg.bropendoar:2025-12-10T05:11:44Repositório Institucional da FURG (RI FURG) - Universidade Federal do Rio Grande (FURG)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