Estudo estrutural e de propriedades de reconhecimento receptor-ligante dos alvos IKK1, IKK2 e MAPKp38 utilizando técnicas de modelagem molecular

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Guedes, Isabella Alvim
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Laboratório Nacional de Computação Científica; Coordenação de Pós-Graduação e Aperfeiçoamento (COPGA); BR; LNCC; Programa de Pós-Graduação em Modelagem Computacional
• Palavras-chave em Português: Estrutura molecular; Molecular structure; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA::BIOLOGIA MOLECULAR
• Link de acesso: https://tede.lncc.br/handle/tede/155

As proteínas cinases são responsáveis pela regulação de diversos mecanismos biológicos. A proteína cinase ativa é capaz de fosforilar os substratos e diversas proteínas do organismo, tendo um importante papel na regulação das funções biológicas. O descontrole no processo de fosforilação dessa família de proteínas está associado com diversas doenças, como câncer, diabetes e atrite reumatoide. O genoma humano contém aproximadamente 478 diferentes genes de cinases. Dentre estas, as proteínas cinases IKK-2 e MAPKp38 são consideradas como potenciais alvos para o desenvolvimento de fármacos anti-inflamatórios. Neste trabalho, foram utilizadas as técnicas de modelagem comparativa e atracamento molecular para obter um melhor entendimento das características e propriedades moleculares que podem conferir potência e seletividade aos inibidores descritos na literatura para estas duas enzimas. Os modelos tridimensionais construídos para as IKK s (1 e 2) tornaram possível o entendimento de características especiais existentes nessas enzimas. O estudo de atracamento molecular de inibidores possibilitou inferir informações importantes com relação às características dos modos de ligação que conferem potência e seletividade aos compostos testados. Com relação à MAPKp38, os estudos de crossdocking demonstraram que a variação conformacional do A-loop desta enzima exerce grande influência nos resultados de atracamento molecular em inibidores potentes. Conjuntos de estruturas da enzima tiveram as taxas de sucesso estimadas, com o objetivo de indicar as combinações de estruturas que poderiam obter a maior acurácia em experimentos reais de ensemble docking.