Determinação de energia livre de ligação por métodos in silico para ligantes da enzima InhA (EC 1.3.1.9) de Mycobacterium tuberculosis

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Migott, Gustavo Bellani
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Faculdade de Farmácia; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia Farmacêutica
• Palavras-chave em Português: MEDICAMENTOS - DESENVOLVIMENTO; TUBERCULOSE; ENZIMAS - FARMACOLOGIA; BIOTECNOLOGIA - FÁRMACOS; BIOLOGIA MOLECULAR; CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/6877

A tuberculose é uma doença infectocontagiosa responsável por cerca de 1,3 milhão de mortes anualmente a nível mundial. Apesar do aparecimento de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), desde a década de 80 se observa uma lacuna no desenvolvimento de novos antimicrobianos. Com o advento da bioinformática e biofísica molecular computacional, tornou-se possível, a partir de um alvo molecular preestabelecido, testar inúmeros candidatos a fármacos, com destaque para a predição da energia livre de ligação. Nesta dissertação, foram selecionados 14 compostos com conhecida atividade frente a enzima 2-trans-enoil-ACP redutase (InhA, EC 1.3.1.9) de Mtb. Estas moléculas foram divididas em 3 grupos. Grupo 1: 5 compostos com valores esparsos de energia livre. Grupo 2: 9 compostos com valores similares de energia livre e derivadas do composto Genz-10850. Grupo 3: 14 compostos correspondendo à união dos Grupos 1 e 2. Amostragens por simulações de dinâmica molecular de 2 ns, em solvente explícito, permitiram estimar os valores da energia livre de ligação destes compostos com os métodos MM/GBSA, MM/PBSA, (QM)MM/GBSA, LigScore, DrugScore, AutoDock e SQM. O ranqueamento dos compostos foi baseado na correlação (R2) entre valores experimentais e estimados de energia livre. Os resultados apontaram valores de R2 similares entre os métodos testados. Técnicas mais robustas, como SQM e (QM)MM/GBSA, não obtiveram resultados mais acurados em comparação àquelas mais simples, como LigScore e DrugScore. No geral, foram obtidos valores moderados de correlação (R2 de 0,00-0,80) para o Grupo 1. Os Grupos 2 e 3 exibiram correlações fracas (R2 <0,40). Apesar dos resultados satisfatórios para o Grupo 1, os métodos utilizados apresentaram limitações e não foram capazes de predizer e ranquear corretamente compostos com valores próximos de energia livre e estruturas moleculares similares, como os do Grupo 2.