Papel do receptor P2Y12 na proliferação e na migração de linhagens de glioma e culturas primárias humanas

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Vargas, Pedro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul; Escola de Medicina; Brasil; PUCRS; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
• Palavras-chave em Português: Sistema Purinérgico; Glioblastoma Multiforme; P2Y12; Ticagrelor; Purinergic System; CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/9769

O glioblastoma multiforme (GBM) é considerado o mais agressivo dos tumores do sistema nervoso central (SNC) e o mais letal entre os tumores primários, apresentando baixo tempo de sobrevida, resistência à radioterapia e à quimioterapia. O P2Y12 é um quimiorreceptor de adenosina difosfato (ADP) e sua expressão é documentada em algumas linhagens celulares de câncer, como a linhagem C6 de glioma de rato, carcinoma renal e carcinoma de cólon. Seu papel no desenvolvimento da sinalização e resposta à quimioterapia não está bem elucidado, mas é um receptor cuja ativação induz à proliferação celular e que por estar expresso em plaquetas e promover sua ativação, facilita o processo de metástase. O ticagrelor é um fármaco pertencente à classe dos antiagregantes plaquetários, antagonista do receptor P2Y12, já aprovado e comercializado. Tendo presente os achados prévios e a necessidade de encontrar novos tratamentos para os gliomas, este trabalho teve como objetivo estudar o papel do receptor P2Y12 na proliferação, na invasão e na migração em linhagens celulares e células primárias de glioma, bem como desenvolver uma formulação de nanopartículas poliméricas. Para isto, foram utilizados dois tipos de células: linhagens celulares de glioma, e a culturas primárias de glioma humano. As diferentes células foram tratadas com o antagonista seletivo do P2Y12R, ticagrelor, com o agonista, ADP, ou com ambos e os efeitos sobre os seguintes parâmetros foram avaliados: proliferação celular, potencial de formação de colônias, hidrólise de ADP, ciclo e morte celular, migração e adesão celular. Os resultados mostraram que o ticagrelor diminuiu a viabilidade e a proliferação nas células de glioma estudadas, e este efeito não foi revertido pelo ADP. O antagonismo do P2Y12R reduziu os potenciais de formação de colônias e de migração e induziu as células a autofagia nos três tipos celulares de glioma. Não foram observadas alterações a nível de ciclo celular, e apenas a linhagem U251-MG apresentou uma redução significativa no perfil de hidrólise do ADP. Entretanto, a expressão das MMPs e do P2Y12 se mostraram alteradas em todas as células testadas, quando expostas ao ticagrelor. Além disso, foi produzida e caracterizada uma nanopartícula branca para posterior encapsulação do ticagrelor para potencializar a resposta e reduzir a dose necessária para obter o efeito farmacológico desejado. Dessa forma, apesar de mais estudos serem necessários, os resultados apontam o potencial do reposicionamento do ticagrelor para o tratamento do glioblastoma.