Investigação de variantes genéticas do sistema complemento potencialmente associadas à Covid-19

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Chao, Bárbara Mendes Paz
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Polimorfismo de nucleotídeo único
IMUNIDADE
SARS-CoV-2
Link de acesso: https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/acervo/detalhe/155395
Resumo: (Doutorado em Desenvolvimento Comunitário) - Programa de Pós-Graduação Interdisciplinar em Desenvolvimento Comunitário, Universidade Estadual do Centro-Oeste
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spelling Investigação de variantes genéticas do sistema complemento potencialmente associadas à Covid-19Polimorfismo de nucleotídeo únicoIMUNIDADESARS-CoV-2(Doutorado em Desenvolvimento Comunitário) - Programa de Pós-Graduação Interdisciplinar em Desenvolvimento Comunitário, Universidade Estadual do Centro-OesteA gravidade das manifestações clínicas em pacientes com a doença coronavírus 19 (COVID-19) tem suscitado interesse na identificação de fatores genéticos que possam estar associados a estes desfechos. Recentes estudos ampliaram a compreensão de diversos aspectos relacionados à fisiopatologia da doença, dentre eles, a COVID-19 desencadeia uma resposta imunológica complexa, caracterizada por diferentes padrões de mediadores inflamatórios, intrinsecamente relacionada ao sistema complemento (SC). Estudos acerca dos polimorfismos do SC são fundamentais para esclarecer seu papel no agravo da doença. Objetivo: Identificar variações genéticas dos componentes do sistema complemento no genoma humano que são potencialmente associadas à gravidade da infecção por COVID-19. Metodologia: Estudo de coorte prospectivo multicêntrico que incluiu o sequenciamento do genoma completo de amostras coletadas do vírus SARS-CoV-2 e o sequenciamento do exoma de amostras de sangue periférico dos pacientes infectados. Os dados foram analisados por bioinformática e foram realizadas análises de associações entre os genótipos e os grupos clínicos de casos graves e casos não graves. A regressão logística múltipla, ajustada para as variáveis dispneia, doenças cardiovasculares e obesidade, foi realizada entre casos e controles. Análise de haplótipos e desequilíbrio de ligação (DL) foi realizado com todos os polimorfismos significantes para a condição clínica. Resultados: Em toda a análise foi adotado o nível de significância de 0,05 (5%), que resultou em 28 polimorfismos de nucleotídeo único (SNP) nos genes CR1, CFH, C4BPA, C8A, C8B, CR2, CD55 e MBL2. SNPs de MBL2 rs930507*G e rs930508*G foram mais frequentes em pacientes graves, sob os modelos genéticos aditivo e dominante. Observou-se desequilíbrio de ligação entre os haplótipos AA (rs646817/rs41274768), GG (rs140275089/rs114995634), AA (rs646817/rs17617) e AA (rs41274768/rs17617), sugerindo que possivelmente estes SNPs são herdados juntos. Os SNPs missenses rs534399 (G-T) e rs515299 (G-T) do gene CFH foram significativos para a gravidade da COVID-19. Discussão: Os blocos de haplótipos diferiram significativamente (p<0,01) entre os grupos clínicos com uma razão de chances de 10,71 deste genótipo estar associado a COVID-19 grave, nos modelos aditivo e dominante. A presença do alelo T para os SNPs rs515299 e rs534399 foi associada aos casos graves, sugerindo que as variantes genéticas rs515299 e rs534399 podem estar relacionadas ao fenótipo avaliado. Conclusão: Estes achados sugerem que variações genéticas no sistema complemento podem influenciar a resposta imune a SARS-CoV-2, conduzindo a desfechos clínicos variáveis.The severity of clinical manifestations in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) has raised interest in identifying genetic factors that may be associated with these outcomes. Recent studies have expanded the understanding of various aspects related to the pathophysiology of the disease, among them, COVID-19 triggers a complex immune response characterized by different patterns of inflammatory mediators, intrinsically related to the complement system (CS). Studies on CS polymorphisms are essential to elucidate its role in disease severity. Objective: To identify genetic variations of complement system components in the human genome that are potentially associated with the severity of COVID-19 infection. Methodology: A prospective multicenter cohort study that included whole-genome sequencing of samples collected from the SARS-CoV-2 virus and exome sequencing of peripheral blood samples from infected patients. The data were analyzed using bioinformatics, and associations between genotypes and clinical groups of severe and non-severe cases were examined. Multiple logistic regression, adjusted for variables such as dyspnea, cardiovascular diseases, and obesity, was conducted between cases and controls. Haplotype analysis and linkage disequilibrium (LD) were performed with all significant polymorphisms for the clinical condition. Results: In the entire analysis, a significance level of 0.05 (5%) was adopted, resulting in 28 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes CR1, CFH, C4BPA, C8A, C8B, CR2, CD55, and MBL2. MBL2 SNPs rs930507G and rs930508G were more frequent in severe patients under additive and dominant genetic models. Linkage disequilibrium was observed between the haplotypes AA (rs646817/rs41274768), GG (rs140275089/rs114995634), AA (rs646817/rs17617), and AA (rs41274768/rs17617), suggesting that these SNPs are possibly inherited together. Missense SNPs rs534399 (G-T) and rs515299 (G-T) of the CFH gene were significant for the severity of COVID-19. Discussion: Haplotype blocks differed significantly (p < 0.01) between clinical groups with an odds ratio of 10.71 for this genotype to be associated with severe COVID-19, in both additive and dominant models. The presence of allele T for SNPs rs515299 and rs534399 was associated with severe cases, suggesting that genetic variants rs515299 and rs534399 may be related to the evaluated phenotype. Conclusion: These findings suggest that genetic variations in the complement system may influence the immune response to SARS-CoV-2, leading to variable clinical outcomes.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESAcesso AbertoSubmitted by Fabiano Jucá (fjuca@unicentro.br) on 2024-03-19T14:11:15Z No. of bitstreams: 1 Tese - Bárbara Mendes Paz Chao.pdf: 3114238 bytes, checksum: cea814d59273922da2d9ba53ded9149c (MD5) Made available in DSpace on 2024-03-19T14:11:15Z (GMT). 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