Investigação de variantes genéticas da via do inflamassoma : potencialmente associadas à covid-19

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: FERMINO, Bárbara Luisa
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
INFLAMASSOMA
COVID-19
SARS-CoV2
POLIMORFISMOS
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
GENÔMICA FUNCIONAL
Link de acesso: https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/acervo/detalhe/157125
Resumo: (Doutorado em Desenvolvimento Comunitário) - Programa de Pós-Graduação Interdisciplinar em Desenvolvimento Comunitário, Universidade Estadual do Centro-Oeste
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spelling Investigação de variantes genéticas da via do inflamassoma : potencialmente associadas à covid-19INFLAMASSOMACOVID-19SARS-CoV2POLIMORFISMOSRESPOSTA INFLAMATÓRIAGENÔMICA FUNCIONAL(Doutorado em Desenvolvimento Comunitário) - Programa de Pós-Graduação Interdisciplinar em Desenvolvimento Comunitário, Universidade Estadual do Centro-OesteA pandemia de COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, trouxe desafios globais e revelou lacunas significativas na compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pela gravidade da doença. Desde os primeiros casos, ficou evidente que a resposta inflamatória exacerbada, associada à liberação descontrolada de citocinas, desempenha papel determinante na evolução clínica, especialmente em pacientes que desenvolvem formas graves. Nesse contexto, o inflamassoma emerge como um regulador central da imunidade inata, ativando vias pró-inflamatórias críticas para a defesa contra patógenos, mas também implicado na patogênese de estados inflamatórios exacerbados. Motivada por essas observações, a presente pesquisa buscou investigar a associação entre variantes genéticas da via do inflamassoma e a gravidade da COVID-19. O estudo concentrou-se na análise de 30 genes e 1.814 variantes relacionadas às vias canônicas e não canônicas de ativação do inflamassoma, assim como naquelas envolvidas na regulação negativa dessa resposta imune. A investigação foi conduzida com uma coorte representativa de pacientes brasileiros, recrutados de diferentes regiões do estado do Paraná, proporcionando uma abordagem genômica adaptada à diversidade étnica da população estudada. A coleta de material biológico e a extração de DNA foram seguidas por genotipagem em plataformas de alta densidade, permitindo análises detalhadas de associação genética. Modelos estatísticos aditivos, dominantes e recessivos foram aplicados, ajustados para variáveis de confusão como idade, sexo e comorbidades. Além disso, análises de haplótipos e desequilíbrio de ligação (LD) foram conduzidas para identificar blocos variantes que pudessem exercer influência significativa sobre os desfechos clínicos observados. Os resultados revelaram associações robustas entre variantes de nove genes—IFI16, PYHIN1, NLRP6, P2RX7, CASP4, CASP5, CARD8 e POP1—e a gravidade da COVID-19. Foram identificadas 14 variantes associadas ao agravamento da doença, enquanto quatro variantes demonstraram efeito protetor contra quadros graves. Destacam-se dois blocos de desequilíbrio de ligação: um localizado no gene P2RX7, composto por variantes relacionadas à piora clínica, e outro no gene NLRP1, contendo variantes associadas à proteção contra a progressão para formas severas. As análises funcionais aprofundaram a compreensão dos impactos dessas variantes, revelando que polimorfismos específicos modulam a expressão gênica e influenciam processos inflamatórios, apoptóticos e de piroptose. A avaliação dos loci regulatórios (eQTL) corroborou esses achados, evidenciando mecanismos moleculares pelos quais essas variantes podem alterar a atividade inflamatória. Além disso, os dados de ancestralidade genética demonstraram que a heterogeneidade populacional influência a frequência alélica e, consequentemente, os riscos associados à doença, fornecendo perspectivas adicionais para o estudo de populações geneticamente diversas. Desta forma, este estudo reafirma a relevância do inflamassoma como um eixo central na resposta inflamatória e destaca seu impacto na gravidade da COVID-19. As variantes identificadas oferecem novos horizontes para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas personalizadas, direcionadas à modulação dessa via inflamatória. os achados desta pesquisa fortalecem o entendimento dos determinantes genéticos na COVID-19, possibilitando o uso de biomarcadores preditivos e de estratégias terapêuticas adaptadas ao perfil genético individual. Esta abordagem não apenas aprimora a prática clínica, como também oferece ferramentas para a formulação de políticas de saúde pública mais eficazes em cenários epidemiológicos futuros.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESAcesso aberto.The COVID-19 pandemic, caused by SARS-CoV-2, has posed global challenges and revealed significant gaps in understanding the molecular mechanisms responsible for disease severity. From the earliest cases, it became evident that an exacerbated inflammatory response, associated with uncontrolled cytokine release, plays a decisive role in clinical outcomes, particularly in patients who develop severe forms of the disease. In this context, the inflammasome emerges as a central regulator of innate immunity, activating pro-inflammatory pathways critical for pathogen defense but also implicated in the pathogenesis of exacerbated inflammatory states. Motivated by these observations, this study aimed to investigate the association between genetic variants in the inflammasome pathway and COVID-19 severity. The research focused on the analysis of 30 genes and 1,814 variants related to canonical and non-canonical inflammasome activation pathways, as well as those involved in the negative regulation of this immune response. The investigation was conducted with a representative cohort of Brazilian patients, recruited from different regions of Paraná state, offering a genomic approach adapted to the ethnic diversity of the studied population. Biological material collection and DNA extraction were followed by genotyping on high-density platforms, enabling detailed genetic association analyses. Additive, dominant, and recessive statistical models were applied, adjusted for confounding variables such as age, sex, and comorbidities. Additionally, haplotype and linkage disequilibrium (LD) analyses were conducted to identify variant blocks that might significantly influence observed clinical outcomes. The results revealed robust associations between variants in nine genes— IFI16, PYHIN1, NLRP6, P2RX7, CASP4, CASP5, CARD8, and POP1—and COVID- 19 severity. Fourteen variants were associated with disease worsening, while four variants demonstrated a protective effect against severe forms. Notably, two linkage disequilibrium blocks were identified: one located in the P2RX7 gene, composed of variants linked to clinical deterioration, and another in the NLRP1 gene, containing variants associated with protection against progression to severe cases. Functional analyses provided deeper insights into the impacts of these variants, revealing that specific polymorphisms modulate gene expression and influence inflammatory, apoptotic, and pyroptotic processes. The evaluation of regulatory loci (eQTL) supported these findings, highlighting molecular mechanisms through which these variants may alter inflammatory activity. Moreover, genetic ancestry data demonstrated that population heterogeneity influences allele frequency and, consequently, disease-related risks, offering additional perspectives for studying genetically diverse populations. Thus, this study reaffirms the relevance of the inflammasome as a central axis in the inflammatory response and highlights its impact on COVID-19 severity. The identified variants open new avenues for developing personalized therapeutic approaches targeting this inflammatory pathway. The findings of this research strengthen the understanding of genetic determinants in COVID-19, enabling the use of predictive biomarkers and therapeutic strategies tailored to individual genetic profiles. This approach not only enhances clinical practice but also provides tools for designing more effective public health policies in future epidemiological scenarios.Unicentro - Departamento de Saúde de IratiFIGUEIREDO, David Livingstone AlvesFERMINO, Bárbara Luisa2024info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf181 f.https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/acervo/detalhe/157125https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/acervo/detalhe/157125Cover: https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/capa/capa?codigo=157125porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UNICENTROinstname:Universidade Estadual do Centro-Oeste (UNICENTRO)instacron:UNICENTROinfo:eu-repo/semantics/openAccess2025-09-19T09:19:02Zoai::157125Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://tede.unicentro.br:8080/jspui/PUBhttp://tede.unicentro.br/tde_oai/oai3.phprepositorio@unicentro.br||fabianoqueiroz@yahoo.com.bropendoar:2025-09-19T09:19:02Biblioteca Digital de Teses e Dissertações do UNICENTRO - Universidade Estadual do Centro-Oeste (UNICENTRO)false
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