Desenvolvimento de nanopartículas poliméricas contendo resveratrol e avaliação da ação neuroprotetora sobre um modelo experimental de doença de Parkinson

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2014
Autor(a) principal: LINDNER, Gabriela da Rocha
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
NANOPARTÍCULAS
DOENÇA DE PARKINSON
MPTP
ANTIOXIDANTE
RESVERATROL
Link de acesso: https://biblioteca.sophia.com.br/terminalri/9566/acervo/detalhe/154966
Resumo: (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual do Centro-Oeste
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spelling Desenvolvimento de nanopartículas poliméricas contendo resveratrol e avaliação da ação neuroprotetora sobre um modelo experimental de doença de ParkinsonNANOPARTÍCULASDOENÇA DE PARKINSONMPTPANTIOXIDANTERESVERATROL(Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, Universidade Estadual do Centro-OesteEste trabalho visou o desenvolvimento de nanopartículas poliméricas como forma de carreamento do fármaco resveratrol (RVT). Este fármaco possui vários usos farmacológicos, incluindo ação antioxidante e neuroprotetora. Entretanto, sua ação terapêutica ou profilática é prejudicada pelo seu conjunto de características físico-químicas que apresenta baixa solubilidade em meios aquosos, e, ainda, é amplamente metabolizado em curto período de tempo, resultando em uma baixa biodisponibilidade e ineficaz alcance aos seus sítios de ação. Nanopartículas de poli(ácido láctico) (PLA), PLA-poli(etilenoglicol) (PLA-PEG) and PLA-polissorbato 80 (PLA-P80) contendo RVT foram desenvolvidas pelo método de emulsão-evaporação do solvente. Para isso, um delineamento fatorial foi desenvolvido, objetivando a análise da influência dos fatores da formulação, razão entre fases aquosa e orgânica, composição do solvente e concentração de tesoativo utilizado, sobre as características de diâmetro e eficiência de encapsulação do fármaco (EE%) das nanopartículas, além de propiciar informações para o desenvolvimento de uma formulação final otimizada. Um método analítico utilizando cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detecção de arranjo de fotodiodo (PDA) foi desenvolvido e validado com a finalidade de permitir uma confiável determinação da EE% das nanopartículas. A fase móvel do método consistiu de metanol:água (51:49), fluxo de 0,9 mL/min com detecção em 306 nm. Este método apresentou especificidade, linearidade, precisão, exatidão, limites de detecção e quantificação e robustez satisfatórios de acordo com as recomendações vigentes. Os sistemas compostos por PLA, PLA-PEG e PLA-P80 apresentaram médias de diâmetro e EE% de 227,57 nm e 82,47%, 185,47 nm e 75,67% e 174,7 nm e 76,88%, respectivamente. O estudo de liberação in vitro demonstrou que o RVT foi liberado mais lentamente quando nas nanopartículas e, os dados de liberação in vitro sugerem uma cinética do tipo Higuchi para ambas as nanoformulações e o coeficiente de Kossmeyer-Peppas indicou que o transporte anômalo foi o principal mecanismo de liberação do RVT. A aplicabilidade das nanopartículas foi analisada através do estudo do potencial antioxidante dos sistemas contendo RVT frente à capacidade sequestrante do radical (2,2’-azinobis(3-etilbenzotiazolinona-6-ácido sulfônico)) (ABTS•+). Todas as formulações mantiveram um potencial de ação expressivo. Ao final de 72 horas, as nanopartículas de PLA e PLA-P80 apresentaram semelhantes IC50, próximos a 16 µM de RVT e as nanopartículas de PLA-PEG demostaram semelhança ao IC50 do fármaco livre, 12,761 µM ± 0,792 e 11,148 µM ± 0,344, respectivamente. Foi investigado também, o potencial neuroprotetor do RVT contido ou não nas nanopartículas de PLA-P80 (20 mg/kg/dia durante 15 dias, intraperitonealmente) frente a um modelo experimental de Doença de Parkinson induzido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) em camundongos C57BL/6. Esta formulação foi selecionada por permitir uma melhor passagem do sistema pela barreira hematoencefálica. Os dados de avaliação comportamental dos animais, aliados aos resultados obtidos por meio análises de níveis de peroxidação lipídica (TBARS) e níveis de proteínas Tirosina Hidroxilase (TH) em tecidos estriatais dos animais, apontaram uma neuroproteção quando utilizado o RVT carreado pelas nanopartículas e o mesmo não foi encontrado com as amostras provenientes de animais tratados com o fármaco livre. Sendo assim, o conjunto de resultados demonstrou que os sistemas carreadores de RVT, produzidos com PLA, PLA-PEG e PLA-P80 possuem alta eficiência de encapsulação, diâmetro reduzido e são capazes de manter a atividade antioxidante do fármaco. Em adição, as nanopartículas de PLA-P80 demonstraram potencializar a ação neuroprotetora relacionada ao RVT.This study aimed at developing polymeric nanoparticles containing resveratrol (RVT). This drug has several pharmacological uses, including antioxidant and neuroprotective effects. However, the therapeutic effect is reduced due to its physico-chemical characteristics of low solubility in aqueous media and an extensively metabolization in a short time which results in a low bioavailability and ineffective amount in its active sites. Poly(lactic acid) (PLA), PLA-poly(ethylene glycol) (PLA-PEG) and PLA-Polisorbate 80 (PLA-P80) nanoparticles containing resveratrol (RVT) were obtained by emulsion-solvent evaporation method. A factorial design was carried out in order to investigate the influence of the formulation (ratio of aqueous to organic phase, surfactant concentration and solvent composition) on diameter and drug encapsulation efficiency (EE%). The factorial design was used in order to provide the best final formulation. An analytical method using high performance liquid hromatography (HPLC) / photodiode array (PDA) detection was developed and validated for RVT determination in nanoparticles. The mobile phase consisted of methanol:water (51:49) flowed at 0.9 mL/min with PDA detector set at 306 nm. This method had a suitable specificity, linearity, precision, accuracy, limits of detection and quantification and robustness according to current guidelines. PLA, PLA-PEG and PLA-P80 nanoparticles showed mean diameter and EE% of 227.57 nm and 82.47%, 185.47 nm and 75.67%, and 174.7 nm and 76.88%, respectively. The in vitro release study showed that RVT was released more slowly from PLA nanoparticles than PLA-PEG nanoparticles. The in vitro release data were in best-fitted by the Higuchi kinetics for both nanoformulations and the Kossmeyer-Peppas coefficient indicated that anomalous transport was the main release mechanism for RVT. The nanoparticles applicability was analyzed by studying the antioxidant potential of RVT-loaded formulations regarding their ability to scavenge the radical (2,2-azinobis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt) (ABTS?+). All formulations kept a significant antioxidant potential. At the end of 72 hours, PLA and PLA-P80 nanoparticles hed similar IC50 close to 16 µM of RVT. On the other hand, the PLA-PEG nanoparticles led to IC50 values similar to the free drug, 12.761 ± 0.792 µM and 11.148 ± 0.344 µM, respectively. Furthermore, the neuroprotective potential of RVT-loaded PLA-P80 nanoparticles and free drug (20 mg/kg/day for 15 days, intraperitoneally) was investigated using an experimental model of Parkinson's Disease induced by the 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP) using C57BL/6 mices. A neuroprotection was demonstrated by behavoral data, lipid peroxidation (TBARS) levels, and tyrosine hydroxylase protein (TH) levels in striatal tissue of mices using formulation PLA-P80_RVT. However, free drug provide no neuroproteccion. In summary, RVT-loaded formulation prepared with PLA, PLA-PEG and PLA-P80 have high encapsulation efficiency, small diameter and are able to keep the antioxidant activity of the drug. In addition, PLA-P80 nanoparticles provide a remarkable neuroprotective effect related to RVT.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESAcesso AbertoSubmitted by Fabiano Jucá (fjuca@unicentro.br) on 2017-06-05T13:57:43Z No. of bitstreams: 1 GABRIELA DA ROCHA LINDNER.pdf: 2279423 bytes, checksum: 2a8d6240b2fd698c2bf69e7a6e3c9b7b (MD5) Made available in DSpace on 2017-06-05T13:57:43Z (GMT). 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