Guanilidrazonas e tiossemicarbazonas como potenciais fármacos antiobesidade: estudos cinéticos e docking molecular frente à lipase de Candida rugosa

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Leoncini, Giovanni Ortiz
• Orientador(a): Araújo Júnior, João Xavier de
• Banca de defesa: Freitas, Johnnatan Duarte de , Silva Júnior, Edeildo Ferreira da , Bassi, Ênio José
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Alagoas
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química e Biotecnologia
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Obesidade; Medicamentos antiobesidade; Inibidores de lipase; Guanilhidrazonas; Tiossemicarbazonas; Anti-obesity drugs; Pancreatic lipase; Lipase inhibitors; Guanylhydrazones; Thiosemicarbazones
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA
• Link de acesso: http://www.repositorio.ufal.br/handle/riufal/7814

A obesidade está associada ao risco de diabetes tipo 2, hipertensão, doenças coronárias, cerebrovasculares, osteoartrite, apneia do sono e certos tipos de câncer, além do risco de desenvolver depressão, infertilidade, problemas na gravidez e anomalia dos hormônios reprodutivos. Atualmente, a disponibilidade a preços baixos de alimentos gordurosos e o consumo de açúcar, contribui para o aumento da taxa de obesidade, por vezes associados aos sedentarismo. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que em 2016, mais de 1,9 bilhão de adultos estavam acima do peso; dentre estes, 650 milhões eram considerados obesos. A lipase pancreática (LP) é uma enzima de fundamental importância para hidrólise de triacilglicerídeos sendo responsável pela hidrólise de 50 a 70% da gordura presente nos alimentos. O Orlistat é um dos poucos medicamentos antiobesidade que reduz a absorção de gordura em até 30% através da inibição da lipase pancreática e gástrica, bloqueando a hidrólise dos triacilgliceróis com subsequente excreção de gordura. Diante dos efeitos adversos e da ausência por medicamentos antiobesidade, esta tese buscou desenvolver novos protótipos inibidores de lipase a partir do arcabouço estrutural de guanilhidrazonas (AGH) e tiossemicarbazonas (TSC). Dentre os 22 compostos AGH avaliados biologicamente, apresentaram potencial de inibição frente a atividade catalítica da lipase de candida rugosa, a maior atividade antilipase foi (E)-2-(3,4-dicolorobenzilideno)hidrazina-1-carboximida, apresentando IC50 de 11,16μM e comportamento cinético de inibição competitiva. Contudo, através da técnica de screning virtual, foram avaliados um total de 144 compostos, dentre estes, a estrutura inédita planejada (9E,12E)-N-((2-((E)-3,4-diclorobenzilideno)hidrazina)(imino)oct Adeca-9,12-dienamida, apresentou pontuação encaixe de 73,59. A análise de docking molecular mostrou apenas interações hidrofóbicas na região do substrato sugerindo comportamento cinético de inibição competitiva. Por fim, este trabalho apresenta uma nova possibilidade de desenvolvimento de protótipos com arcabouço farmacologicamente aceito, propondo estruturas inéditas, contribuindo para a busca de um candidato eficaz, seletivo e seguro no tratamento da obesidade.