Caracterização e investigação biológica de complexos de Ir(III) com potencial atividade anticancerígena

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2016
Autor(a) principal: Teles, Catherine Morais
Orientador(a): Sousa, Eduardo Henrique Silva de
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Metalofármaco
Anticâncer
Organometálico
Ir (III)
DNA
Link de acesso: http://www.repositorio.ufc.br/handle/riufc/22787
Resumo: TELES, Catherine Morais. Caracterização e investigação biológica de complexos de Ir(III) com potencial atividade anticancerígena. 2016. 125 f. Dissertação (Mestrado em Química)-Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2016.
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These compounds were prepared aiming to modulate the cytotoxicity by structural replacements, which were investigated for anti-cancer activity in a screening using three cancer cell lines. Interestingly, three iridium complexes containing distinct chelating ligands did not show any enhancement on anti-cancer activity using as a NO2- ligand. However, for the complex containing dipyridophenazine (dppz) as a chelating agent, it was observed almost double of cytotoxic activity in all cancer cell lines when compared with already active precursor containing chloride. Beside those results, using 7-azaindole as Z ligand, it was observed moderate activity and much higher when compared with inactive precursor containing chloride and also analogous containing indazole. Aiming to understand the mechanism of action for these complexes, it was investigated, preliminarily, DNA as a molecular target. Both complexes containing dppz as chelating ligand showed nuclease activity using plasmid DNA monitored by agarose gel electrophoresis, and also an enhanced activity when subjected to ultraviolet light irradiation (290nm) for 30 minutes. The complex 1-ain had also its interaction with DNA investigated by agarose gel electrophoresis, but it did not show similar differences with indazole or any expressive activity. So, it is possible to expect a different biological target to explain its expressive increase in cytotoxicity. A complex containing 7-azaindole and dppz chelator was synthesized (3-ain) exhibiting nuclease activity, hypochromic effect upon titration with CT-DNA and displacement of ethidium bromide bound to CT-DNA supporting a possible mode of interaction to DNA through intercalation. All together these results support our structural strategy can generate new anti-cancer agents.Atualmente a maioria dos metalofármacos utilizados no tratamento anticâncer são complexos de platina. Apesar do sucesso clínico, esses complexos possuem restrições como toxicidade alta, causando efeitos colaterais e resistência de algumas linhagens cancerígenas, logo a busca por novos metais a serem utilizados com diferentes mecanismos de ação se faz necessária. Neste trabalho, foram sintetizados 9 complexos organometálicos de Ir(III), do tipo [Cp*Ir(XY)Z]0/+/+2 , em que XY= bipiridina, fenantrolina, dipiridofenazina e fenilpiridina e Z=NO2-, indazol e 7-azaindol. Procurava-se regular a citotoxicidade através das substituições estruturais, para isso, foi realizado um screening anticâncer em 3 linhagens celulares cancerígenas. A substituição do ligante NO2- não se mostrou promissora em combinação com 3 dos quelantes destacados, mas para o complexo contendo o quelante dipiridofenazina (dppz) observou-se quase o dobro de atividade em todas as linhagens cancerígenas quando comparado ao precursor já ativo contendo o ligante cloreto. Uma substituição também promissora foi com o ligante 7-azaindol, apesar de sua semelhança estrutural com o ligante indazol (complexo 1-ain), o composto contendo 7-azaindol e o quelante bipiridina (complexo 3-ain), apresentou atividade moderada e muito superior ao seu precursor inativo contendo cloreto e o análogo contendo indazol. Para se entender o possível mecanismo de ação dos complexos, investigou-se preliminarmente o DNA como alvo molecular. Os dois complexos contendo dppz mostraram atividade nuclease, observados com DNA plasmidial por eletroforese em gel de agarose, e tiveram essa atividade intensificada quando submetidos a irradiação de luz ultravioleta branda (290nm) por 30 minutos. O complexo 3-ain apresentou ainda efeito hipocrômico em titulação com CT-DNA e foi capaz de efetivamente competir com o brometo de etídio em titulação fluorimétrica, sugerindo interação ao DNA através de intercalação. Por outro lado, o complexo 1-ain não apresentou diferenças significativas e nem atividade citotóxica expressiva, logo, espera-se que haja um alvo biológico diferente que justifique o aumento significativo de sua atividade. Desta forma, este trabalho identificou uma rota estratégica para desenvolver novos agentes anticâncer a base de irídio que merecerem posteriores estudos.MetalofármacoAnticâncerOrganometálicoIr (III)DNACaracterização e investigação biológica de complexos de Ir(III) com potencial atividade anticancerígenaSynthesis, characterization and biological investigation of Ir(III) complexes with potencial anticancer activity.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal do Ceará (UFC)instname:Universidade Federal do Ceará (UFC)instacron:UFCinfo:eu-repo/semantics/openAccessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748http://repositorio.ufc.br/bitstream/riufc/22787/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52ORIGINAL2016_dis_cmteles.pdf2016_dis_cmteles.pdfapplication/pdf5780724http://repositorio.ufc.br/bitstream/riufc/22787/1/2016_dis_cmteles.pdfe55845e97728a606f266efc4f7b207ddMD51riufc/227872017-05-18 20:06:08.329oai:repositorio.ufc.br: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Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufc.br/ri-oai/requestbu@ufc.br || repositorio@ufc.bropendoar:2017-05-18T23:06:08Repositório Institucional da Universidade Federal do Ceará (UFC) - Universidade Federal do Ceará (UFC)false
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