Avaliação do perfil antitumoral in vitro e in vivo de metilcarbamatos de adutos de mannich derivados da lausona contra o carcinoma de células escamosas de boca (CCEB)

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Souza, Michele Pereira de
• Orientador(a): Robbs, Bruno Kaufmann
• Banca de defesa: Cruz, André Luiz de Souza , Valverde, Alessandra Leda
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: http://app.uff.br/riuff/handle/1/27291; http://dx.doi.org/10.22409/PPG-CAPS.2020.mp.14624553799
• topic: Câncer da cavidade oral; Naftoquinonas; Bases de Mannich; Antineoplásicos; Câncer oral; Naftoquinonas; Produção intelectual; Oral cancer; Naphthoquinones; Mannich bases; Antineoplastics

O carcinoma de células escamosas de boca (CCEB) é considerado atualmente um problema de saúde pública no Brasil. Dentre os fármacos mais utilizados na quimioterapia do CCEB destacam-se a carboplatina e a cisplatina, que além do alto custo, apresentam muitos efeitos colaterais, tais como nefrotoxidade e resistência adquirida. Desta forma justifica-se a busca por antineoplásicos mais efetivos. O presente trabalho possui o objetivo de apresentar a síntese de dezoito substâncias sintéticas de naftoquinonas fusionadas com base de Mannich e os ensaios realizados em modelos de CCEB. Para isso, foi realizada uma série de experimentos in vitro com linhagens de CCEB e células normais e ensaios in vivo em camundongos (Mus musculus). Os valores de IC50 (concentração inibitória de 50%) foram calculados a partir de curvas dose respostas destas substâncias e da realização de uma regressão não linear, mostrando uma citotoxicidade de forma dose dependente a partir do ensaio de MTT nas células tumorais. Ensaios de hemólise não demonstraram danos em hemácias após tratamentos com os dezoito adutos de Mannich derivados da lausona. Além disso, das dezoito 1,4-naftoquinonas testadas, apenas a substância (4-clorofenil) (3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-di-hidronaftalen-2-il) metil) carbamato de metilbenzil (20a) demonstrou um índice de seletividade acima de 2 (IS: IC50 em células normais/IC50 das células tumorais) considerando-se as 3 linhagens de CCEB (SCC9; SCC4 e SCC25) e as células normais de boca (fibroblastos humanos). A substância 20a reduziu significativamente a formação de clones em SCC9 via ensaio clonogênico. A partir do ensaio de espécies reativas de oxigênio (ROS) ficou comprovado que a substância 20a não possui boa capacidade de oxirredução em SCC9 ao se comparar com o peróxido de hidrogênio. A ausência de morte celular por apoptose foi comprovada por ensaios de núcleo picnótico e inibição de caspases. No ensaio in vivo o LD50 da substância 20a ficou em torno de 150 mg/Kg. Foram observados sinais de toxicidade nos pulmões e rins em concentrações maiores. Por fim, a previsão in sílico da substância 20a mostrou que suas características químicas e biológicas conferem um bom perfil de fármaco. Portanto, a substância 20a apresentou resultados que conferem um perfil de fármaco dentro dos padrões sendo necessário a realização de ensaios para elucidar qual o tipo de morte celular que é induzida por essa substância.