Domínio HIRAN: variações estruturais e suas implicações na interação com ssDNA

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2020
Autor(a) principal: Bruno Marques Silva
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Replicação do DNA
DNA de cadeia simples
Estrutura terciária de proteína
Domínios e motivos de interação entre proteínas
Link de acesso: https://hdl.handle.net/1843/36866
Resumo: FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais
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Na presença de erros no DNA, a forquilha de replicação é impedida de continuar e, consequentemente, é reconhecida por complexos proteicos que irão iniciar 2 vias de sinalização: a Síntese Translesão ou a Forquilha de Replicação Reversa. Enquanto em leveduras uma única proteína, a Rad5, reconhece a forquilha de replicação parada, em humanos esta função é desempenhada por 2 proteínas distintas, a HLTF e SHPRH. Tanto a Rad5 quanto a HLTF têm a função de estabilizar o complexo na forquilha por meio de um domínio conhecido como HIRAN. Há uma carência de estudos a respeito dos mecanismos moleculares deste domínio em interação com a ssDNA e, devido a sua importância no início da via de sinalização, hipotetiza-se que variações estruturais sejam capazes de interferir na interação do domínio HIRAN com a ssDNA. Portanto, o objetivo deste trabalho é estudar o domínio HIRAN das proteínas HLTF e Rad5 a fim de encontrar possíveis diferenças estruturais entre as mesmas que sejam relacionados com o mecanismo molecular de interação com seus alvos. Além disso, tentar correlacionar estes resultados com a necessidade em humanos da existência de uma segunda proteína no reconhecimento da forquilha parada, a SHPRH, juntamente com a HLTF, uma vez que em leveduras somente uma proteína realiza esta função. Por ser uma estrutura de difícil resolução por métodos experimentais, neste trabalho tentamos elucidar a estrutura terciária e o comportamento dinâmico do HIRAN da Rad5 por métodos de modelagem computacional. O uso da modelagem comparativa e da dinâmica molecular permitiu acesso a informações estruturais do domínio HIRAN da Rad5 e da HLTF. Os resultados encontrados demonstram que o domínio HIRAN da proteína Rad5 possui um maior grau de liberdade e apresenta desnaturação de estruturas secundárias, sendo mais instável que o domínio HIRAN da HLTF. Importante ressaltar que, quando há a presença de ssDNA, ambos os domínios se tornam mais estáveis. As regiões de flexibilidade estrutural nas estruturas terciárias estão correlacionadas, sugerindo um mecanismo similar de interação com a fita simples e indução de conformação por parte da presença do ligante. As análises dos contatos atômicos sugerem um número maior de interações eletrostáticas com os nucleotídeos, por parte do domínio da Rad5. Conclui-se que os domínios podem apresentar mecanismos moleculares similares de interação com a ssDNA e que o domínio HIRAN da Rad5 possivelmente abrange diferentes conformações da ssDNA, uma vez que contém um número maior de resíduos polares na região do sítio de interação.BrasilICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICASPrograma de Pós-Graduação em BioinformaticaUFMGORIGINALDissertacao_BrunoSilva_biblioteca.pdfapplication/pdf4511636https://repositorio.ufmg.br//bitstreams/9c8ff399-cc7a-43bd-a920-6832f41d7927/download320212222f68672ce5331a5d3edfd3aeMD51trueAnonymousREADLICENSElicense.txttext/plain2118https://repositorio.ufmg.br//bitstreams/5159d1ac-edaa-4c22-8dae-c884ad8602c3/downloadcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD52falseAnonymousREAD1843/368662025-09-08 22:28:20.357open.accessoai:repositorio.ufmg.br:1843/36866https://repositorio.ufmg.br/Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oairepositorio@ufmg.bropendoar:2025-09-09T01:28:20Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)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