Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Cinthia Vila Nova Santana
• Orientador(a): Renan Pedra de Souza
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Genética
• Departamento: ICB - DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA GERAL
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Neurofibromatose tipo 1; Neurofibroma plexiforme; TMBNP; Telômero; Polimorfismo; MicroRNA
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/38206

Introdução: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) tem como uma das principais características a presença de manchas café com leite (MCL), falsas efélides axilares ou inguinais e neurofibromas. Os neurofibromas plexiformes (PNFs) são tumores inicialmente benignos, que apresentam uma chance de malignização para os tumores malignos da bainha dos nervos periféricos (TMBNPs). Atualmente, ainda não existem marcadores moleculares específicos adequados que possam predizer o processo de malignização do tumor plexiforme. Objetivo: Identificar marcadores moleculares que auxiliem na identificação precoce da malignização dos PNFs. Metodologia: Foram realizadas as técnicas de MLPA (n=48 NF1), comprimento relativo do telômero (n=49 controles e n=49 NF1), genotipagem de polimorfismos para TERT (rs10069690, rs2853660 e rs2736100) (n=79 controles e n=95 NF1), TNF-α (rs1800669) (n=58 NF1) e AKT1 (rs1130214 e rs3803304) (n=58 NF1). Foi realizada ainda revisão sistemática e análise in silico dos microRNAs descritos na literatura para NF1. Resultados: A MLPA detectou deleções em 14,58% dos pacientes. Indivíduos com NF1 mostraram telômeros mais alongados que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos da NF1 (PNF assintomático, PNF sintomático e TMBNP). Apenas o rs10069690 de TERT apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). 75 microRNAs foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). As principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 identificadas foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento. Conclusão: MLPA e comprimento relativo de telômeros não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios do tumor plexiforme em NF1, ao passo que o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentam grande potencial como biomarcadores nesta doença.