Impactos do metabolismo do triptofano na mucosite intestinal induzida por quimioterapia

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Rafaela Ribeiro Álvares Batista
• Orientador(a): Caio Tavares Fagundes
• Banca de defesa: Flaviano dos Santos Martins, Liliane Martins dos Santos, Caroline Marcantonio Ferreira, Sávio Henrique de Cicco Sandes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Microbiologia
• Departamento: ICB - DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Microbiologia; Mucosite; Fluoruracila; Triptofano; Hidrocarbonetos Aromáticos; Microbioma Gastrointestinal
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/55420

A mucosite intestinal é um efeito adverso frequente nos pacientes submetidos à quimioterapia, como com o 5-Fluorouracil (5-FU), que pode resultar na interrupção do tratamento. Estudos prévios sugerem a importância dos metabólitos de triptofano (TRP) na atenuação de doenças inflamatórias intestinais (IBD), via ativação do receptor de hidrocarbonetos aromáticos (AHR). Nosso objetivo foi avaliar o papel dos metabólitos de TRP e da ativação de AHR na resposta à mucosite intestinal. Após o tratamento com 5-FU, houve alteração da concentração de quinurenina (KYN), sintetizada a partir do TRP pela enzima Indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1), e dos metabólitos microbianos de TRP, concomitante à alteração da atividade de AHR. Os animais deficientes em AHR (Ahr-/-) apresentaram maior susceptibilidade à mucosite intestinal, aumento da lesão tecidual e da permeabilidade intestinal, simultânea à maior translocação bacteriana de cocos Gram-positivo, em relação aos animais selvagens (WT). O tratamento com um metabólito microbiano de TRP, potencial ligante de AHR, protegeu da letalidade induzida pelo 5-FU, porém, não inibiu o aumento de permeabilidade intestinal ou translocação bacteriana. A expressão de um gene-alvo da ativação de AHR, enzima do citocromo P450 da família 1, subfamília A polipeptídeo 1 (Cyp1a1), é reduzida no intestino de animais deficientes em IDO1 (Ido1-/-). Animais Ido1-/- também apresentaram maior susceptibilidade à mucosite intetsinal, acompanhada de uma expressiva permeabilidade intestinal, menor expressão de genes de barreira em relação aos animais WT, alteração do metabolismo microbiano de TRP e da composição da microbiota intestinal em relação aos animais WT submetidos à mucosite, incluindo gêneros de bactérias que contribuem para a função de barreira intestinal. Após sugerir um papel protetor dos metabólitos de TRP e de AHR na mucosite, foi avaliado o papel de Supressores da sinalização de citocinas 2 (SOCS2), que é uma proteína induzida por AHR e associada ao controle de doenças inflamatórias. Houve redução na expressão de Socs2 no intestino de animais WT simultaneamente ao comprometimento da integridade do epitélio intestinal e da função de barreira, além de uma menor expressão desse gene nos animais Ido1-/-. Os animais deficientes em SOCS2 (Socs2-/-) apresentaram maior susceptibilidade à mucosite, que foi associada à maior lesão tecidual e permeabilidade intestinal, menor expressão de genes de barreira e maior translocação bacteriana. Em conjunto, o metabolismo de TRP e a ativação de AHR desempenham um papel indispensável na proteção da mucosite intestinal induzida por 5-FU, por controlar a lesão tecidual, a função de barreira e a translocação bacteriana.