Adutos de Biginelli: síntese e estudo de inibição e de interação com a enzima urease

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Taniris Cafiero Braga
• Orientador(a): Ângelo de Fátima
• Banca de defesa: Carlos Kleber Zago de Andrade, Sérgio Antônio Fernandes, Maria Helena de Araujo, Tiago Antônio da Silva Brandão
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Minas Gerais
• Programa de Pós-Graduação: Programa de Pós-Graduação em Química
• Departamento: ICX - DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Inibidores de urease; Adutos de Biginelli; Catálise; Fosfato de nióbio; Líquido iônico; Urease inhibitors; Biginelli adducts; Catalysis; Niobium phosphate; Ionic liquid
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/1843/30326

A urease é uma enzima ureolítica presente na microbiota de solos, em plantas e em micro-organismos e, em alguns casos, é considerada fator de virulência. Essa enzima participa do ciclo global do nitrogênio, consequentemente, contribui para o aumento da emissão de CO2 e NH3 no meio ambiente. Nos cultivos agrícolas, a ureia é o principal fertilizante nitrogenado, e a presença da urease diminui o aproveitamento de nitrogênio por volatilização. Portanto, a inibição da enzima urease é uma estratégia de interesse medicinal e tecnológico. Considerando-se a importância da enzima urease e o interesse na inibição dela, este trabalho teve como objetivo sintetizar adutos de Biginelli com o auxílio de catalisadores e avaliar a inibição e a interação molecular entre esses adutos e a enzima urease de Canavalia enziformis. Para a obtenção dos adutos de Biginelli foram avaliados o uso do fosfato de nióbio (NbOPO4) e do cloridrato de 1-butilimidazolio-3-(n-butilsulfônico) ([BIMBS][Cl]) como catalisadores. Verificou-se que NbOPO4 apresentou estabilidade nas temperaturas de calcinações avaliadas (400, 500 e 700 °C), estrutura amorfa, sítios ácidos de Brønsted e a concentração de 0,01 mol de sítios ácidos g-1. Após caracterização do NbOPO4, a síntese do [BIMBS][Cl] foi descrita em 3 etapas com 68% de rendimento global. As substâncias NbOPO4 e [BIMBS][Cl] apresentaram atividade catalítica para a reação de Biginelli, contudo a segunda apresentou melhor resultado na condição otimizada (71% de rendimento). Em seguida, usando o [BIMBS][Cl], foram sintetizados 26 adutos de Biginelli, contendo substituintes doadores ou retiradores de densidade eletrônica no anel aromático, com rendimentos entre 4 - 92%. Em seguida foi avaliada a inibição da enzima urease por 16 adutos de Biginelli via método colorimétrico (modelo do indofenol). Os adutos de Biginelli inibiram a enzima urease na faixa de 10 - 47% sendo que três substâncias, derivadas da tioureia com os substituintes 4-NO2, 2,3-OCH2O, 4-Br no anel aromático (AB7-S, AB9-S, AB11-S, respectivamente), apresentaram inibição de mesma significância estatística que o controle hidroxiureia. Os quatro compostos mais ativos e o derivado da tioureia com benzaldeído tiveram as constantes de ligação (Kb) determinadas por fluorescência. Os compostos derivados da tioureia com substituintes 4-NO2 e 3-MeO (AB5-S e AB7-S, respectivamente) foram os que apresentaram maiores Kb e foram avaliados quanto aos mecanismos de interação e de inibição com a enzima urease. Os complexos urease/adutos de Biginelli (AB5-S ou AB7-S) foram considerados termodinamicamente favoráveis, inibidores competitivos e capazes de realizar interações não exclusivas do tipo interações hidrofóbicas ou interações de hidrogênio e van der Walls, respectivamente. Os resultados deste trabalho mostram que a presença de substituintes nos adutos de Biginelli modula a atividade de inibição da urease e interfere no tipo de interação predominante no complexo enzima/inibidor.