Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2019
Autor(a) principal: Mota, Suianne Letícia Antunes
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Compostos heterocíclicos
Link de acesso: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17410
Resumo: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
id UFOP_7054e891e9190973d91ef53644cd84e9
oai_identifier_str oai:repositorio.ufop.br:123456789/17410
network_acronym_str UFOP
network_name_str Repositório Institucional da UFOP
repository_id_str
spelling Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.Doença de ChagasTrypanosoma cruziCompostos heterocíclicosPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.A terapia combinada e o reposicionamento de fármacos ganharam atenção como uma possível estratégia para superar as deficiências do atual arsenal terapêutico para a doença de Chagas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito anti-Trypanosoma cruzi da miltefosina em associação com compostos nitroheterocíclicos (benznidazol e metabólito sulfona do fexinidazol) e com derivados azólicos (posaconazol e ravuconazol). Para evitar efeitos tóxicos a citotoxicidade dos compostos (isolados ou combinados) para as linhagens celulares H9c2 e J774 foi avaliada. Não foi observada citotoxicidade destes compostos para as células hospedeiras nas concentrações próximas ao IC90 de cada fármaco isolado ou em combinação. Em seguida, o efeito in vitro da miltefosina em combinação com compostos nitro- heterocíclicos ou derivados azólicos contra amastigotas das cepas Y e colombiana foi avaliado em um ensaio de 72h, utilizando as mesmas linhagens celulares. Não foi observada uma marcante influência da cepa do parasito nos valores de IC50 ou IC90 para miltefosina e para os compostos nitro-heterocíclicos, sendo o valor de IC50 no máximo 3,4 vezes maior quando células H9c2 foram infectadas pela cepa colombiana e o IC90 no máximo 2.0 vezes. De forma diferente, os valores de IC50 do ravuzonazol e do posaconazol foram 23 e 11,7 vezes maiores para a cepa colombiana, em relação à cepa Y, respectivamente. Os valores de IC90 foram 4.26 e 7.66 vezes maiores para a cepa colombiana quando as células infectadas foram tratadas com ravuconazol e posaconazol, respectivamente. Os valores de IC50 e IC90 não foram influenciados pela célula hospedeira. As interações foram classificadas como aditivas para todas as combinações de drogas avaliadas (somas das concentrações inibitórias fracionárias - ∑ICF> 0,5). No entanto, é importante notar que os valores de ΣFIC para as combinações miltefosina/compostos nitro-heterocíclicos foram sempre <1,0. Diferentemente, os resultados de ΣFIC>1 foram observados na maioria dos experimentos realizados com miltefosina/derivados azólicos. Não foi observada a influência da cepa do parasito ou da célula hospedeira no tipo de interação entre os diferentes compostos. Em seguida, camundongos infectados pela cepa Y foram tratados com 10 doses de 40 mg/kg de miltefosina administradas em dias consecutivos ou alternados e com 20 doses de 50 e 100mg/kg de benznidazol administradas em dias consecutivos. Os fármacos foram administrados em monoterapia e em combinação nas mesmas doses. O tratamento com miltefosina e benznidazol a 50mg/kg em monoterapia levaram à supressão transitória da parasitemia. Os mesmos resultados podem ser observados entre animais tratados com 40mg/kg de miltefosina (dias consecutivos) em combinação com 50mg/kg de benznidazol. No entanto, o tratamento com a mesma dose de miltefosina, administrada em dias alternados, e 50mg/kg de benznidazol foi capaz de curar 62,5% dos animais. A administração de uma dose mais elevada de benznidazol (100mg/kg) e 40mg/kg de miltefosina aumenta significativamente a taxa de cura: 87,5% entre camundongos tratados com miltefosina em dias consecutivos e 100% naqueles que receberam o fármaco em dias em dias alternados. Estes resultados mostram uma interação positiva entre a miltefosina e o benznidazol. No entanto é necessário a avaliação da sua eficácia contra a infecção induzida por outras cepas do parasito, bem como no tratamento da fase crônica da infecção.Combination therapy and drug repositioning gained attention as a possible strategy for overcoming the shortcomings of the present therapeutic arsenal for Chagas disease. The aim of this study was to evaluate the effect anti-Trypanosoma cruzi of miltefosine in association with nitroheterocyclic compounds (benznidazole and metabolic sulfone of fexinidazol) and with azolic derivative (posaconazole and ravuconazole). To avoid toxic effects the cytotoxicity of the different compounds (alone or combined) for H9c2 and J774 cell was evaluated. No cytotoxicity of these compounds was observed for the host cells at the concentrations near to IC90. Then, the in vitro effect of the miltefosine plus nitroheterocyclic compounds or azolic derivative against intracellular amastigotes of Y and colombian strains was assessed in 72h assay. The values of IC50 and IC90 for miltefosine and nitroheterocyclic compounds have no marked influence of the parasite strain, being the IC50 and IC90 values for the colombian strain at most 3.4 and 2 times higher, respectively, than those observed for the Y strain. Differently, the IC50 values for ravuzonazole and posaconazole were 23 and 11.7 times higher for the colombian strain than for the Y strain, respectively. The IC90 values were 4.26 and 7.66 times greater for the Colombian strain when infected cells were treated with ravuconazole and posaconazole, respectively. In the next step, the effect of miltefosine in combination with nitroheterocyclic or azolic derivative compounds against intracellular amastigote in H9c2 and J774 infected cells was assessed. The interactions were classified as additive for all drug combinations evaluated (sums of fractional inhibitory concentrations - ∑FICs>0.5). However, it is important to note that the ΣFIC values for the combinations of miltefosine/nitroheterocyclic compounds were always <1.0. Differently, results of ΣFIC>1 were observed in most of the experiments carried out with the f miltefosine/ azole derivatives. The parasite strain or the host cell had not influence the type of interaction between the different compounds. In the next step, infected Swiss mice were treated with 10 doses of 40 mg/kg of miltefosine administered on consecutive or alternating days and 20 doses of 50 and 100mg/kg of benznidazole administered on consecutive days. The drugs were administered in monotherapy and in combination at the same doses; as reference treatment other group of animals received benznidazole at 100mg/kg. Miltefosine and benznidazol at 50mg/kg in monotherapy led to the transient suppression of parasitemia. The same results can be observed among animals treated with 40mg/kg of miltefosine (consecutive days) plus 50mg/kg of benznidazole. However, the treatment with the same dose of miltefosine administered on alternating days plus 50mg/kg of benznidazole was able to cure 62.5% of animals. The administration of the higher dose of benznidazole (100mg/kg) and 40mg/kg of miltefosine significantly increases the cure rate: 87.5% among mice treated with miltefosine on consecutive days and 100% in those receiving miltefosine on alternating days. These results show a positive interaction between miltefosine and benznidazole. However, it is necessary to evaluate its efficacy against the infection induced by other strains of the parasite, as well as in the treatment of the chronic phase of infection.Bahia, Maria TerezinhaBahia, Maria TerezinhaReis, Alexandre BarbosaDiniz, Lívia de FigueiredoSoeiro, Maria de Nazaré CorreiaMosqueira, Vanessa Carla FurtadoMota, Suianne Letícia Antunes2023-09-12T17:10:53Z2023-09-12T17:10:53Z2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfMOTA, Suianne Letícia Antunes. Avaliação da atividade anti-trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos. 2019. 101 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17410http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 17/06/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFOPinstname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)instacron:UFOP2024-11-11T01:19:17Zoai:repositorio.ufop.br:123456789/17410Repositório InstitucionalPUBhttp://www.repositorio.ufop.br/oai/requestrepositorio@ufop.edu.bropendoar:32332024-11-11T01:19:17Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)false
dc.title.none.fl_str_mv Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
title Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
spellingShingle Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
Mota, Suianne Letícia Antunes
Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Compostos heterocíclicos
title_short Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
title_full Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
title_fullStr Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
title_full_unstemmed Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
title_sort Avaliação da atividade anti-Trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos.
author Mota, Suianne Letícia Antunes
author_facet Mota, Suianne Letícia Antunes
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Bahia, Maria Terezinha
Bahia, Maria Terezinha
Reis, Alexandre Barbosa
Diniz, Lívia de Figueiredo
Soeiro, Maria de Nazaré Correia
Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
dc.contributor.author.fl_str_mv Mota, Suianne Letícia Antunes
dc.subject.por.fl_str_mv Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Compostos heterocíclicos
topic Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Compostos heterocíclicos
description Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
publishDate 2019
dc.date.none.fl_str_mv 2019
2023-09-12T17:10:53Z
2023-09-12T17:10:53Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv MOTA, Suianne Letícia Antunes. Avaliação da atividade anti-trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos. 2019. 101 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17410
identifier_str_mv MOTA, Suianne Letícia Antunes. Avaliação da atividade anti-trypanosoma cruzi in vitro e in vivo da miltefosina em combinação com compostos nitro-heterocíclicos e com derivados azólicos. 2019. 101 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2019.
url http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/17410
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/
info:eu-repo/semantics/openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/us/
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFOP
instname:Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)
instacron:UFOP
instname_str Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)
instacron_str UFOP
institution UFOP
reponame_str Repositório Institucional da UFOP
collection Repositório Institucional da UFOP
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFOP - Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP)
repository.mail.fl_str_mv repositorio@ufop.edu.br
_version_ 1828749106223251456

Registros relacionados