Desenvolvimento de nanopartículas de poli (ácido lático) para a administração oral de heparina

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2009
Autor(a) principal: Padilha de Paula, Josiane
Orientador(a): Zawadzki, Sônia Faria, 1961-
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Heparina
Química
Link de acesso: https://hdl.handle.net/1884/21415
Resumo: Orientadora: Sônia Faria Zawadzki
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spelling Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Exatas. Programa de Pós-Graduação em QuímicaZawadzki, Sônia Faria, 1961-Padilha de Paula, Josiane2025-09-16T17:44:14Z2025-09-16T17:44:14Z2009https://hdl.handle.net/1884/21415Orientadora: Sônia Faria ZawadzkiTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 18/02/2009Inclui bibliografiaResumo: A heparina é um glicosaminoglicano altamente sulfatado, de ocorrência natural, amplamente utilizada como fármaco anticoagulante para o tratamento da trombose venosa profunda e do embolismo pulmonar. Devido a sua elevada massa molar, à presença de cargas negativas na sua estrutura química, à suas propriedades hidrofílicas com baixa permeabilidade através da membrana epitelial e à possibilidade de degradação no trato gastrointestinal, sua administração normalmente ocorre através da via parenteral, o que pode acarretar uma baixa adesão do paciente ao tratamento. Visando a utilização da heparina por via oral, muitos estudos têm sido realizados para a obtenção de sistemas poliméricos, como conjugados entre esse fármaco e diferentes polímeros ou, ainda, como micro/nanopartículas. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver matrizes poliméricas para a encapsulação de heparina, passíveis de administração por via oral, a partir de materiais biodegradáveis baseados no poli(ácido lático). Para isso, foram sintetizados quatro diferentes poliésteres, sendo três materiais derivados da policondensação do ácido lático, com diferentes grupos terminais, a partir dos quais foram elaboradas nanopartículas contendo heparina pelo método de emulsão múltipla seguida de evaporação do solvente. O quarto material polimérico foi resultante da conjugação da heparina com o poli(ácido lático), com o qual foram preparadas nanopartículas pelo método de nanoprecipitação. Estudos morfológicos, espectrométricos e de avaliação anticoagulante in vivo foram realizados para caracterizar esses materiais. A síntese dos poliésteres com diferentes terminações, a-hidroxi-?-carboxi-poli(ácido lático), a,?-di-carboxi-poli(ácido lático) e a,?-di-hidroxi-poli(ácido lático), bem como a formação do complexo heparina-poli(ácido lático), foi conduzida com sucesso. O a-hidroxi-?-carboxi-poli(ácido lático) como matriz polimérica, o diclorometano como solvente orgânico, o polisorbato 20 como estabilizante da emulsão primária e o PVAl a 10 % na fase externa aquosa, foram definidos como as melhores condições para a elaboração de nanopartículas contendo heparina por emulsão múltipla e evaporação do solvente. Essas partículas foram classificadas como nanocápsulas, com tamanho médio de 97,2 nm e taxa de encapsulação de 55,1 %. A atividade anticoagulante foi comprovada, sendo o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) mais elevado de 43 segundos foi verificado após 2 horas da administração oral. As partículas, produzidas por nanoprecipitação a partir do complexo heparina-a-hidroxi-?-carboxi-poli(ácido lático), foram definidas como nanoesferas, revelando um tamanho médio de 97,3 nm. Esse produto apresentou uma atividade anticoagulante prolongada, que se manteve por um período de 24 horas após a aplicação por via oral. Dessa forma, esses materiais nanoestruturados podem ser considerados como estratégias farmacoterapêuticas viáveis e promissoras para a administração oral da heparinaAbstract: Heparin is a highly-sulfated glycosaminoglycan of natural occurrence which is widely used as an anticoagulant drug for the management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. However, heparin is not absorbed in the upper gastrointestinal tract due to its relatively high molecular weight, negatively charged structure and hydrophilic properties with a low permeability through the epithelial membrane. Besides, this drug can be depolymerizated after oral intake. Hence, parenteral routes, e.g. intravenous and subcutaneous injections, have been often used for the heparin-based treatment that can result in a low patient compliance. In order to provide an oral delivery of heparin with a suitable anticoagulant activity, some polymeric delivery systems have been currently studied as polymer-drug conjugates or micro/nanoparticles. Thus, the aim of this work was to develop biodegradable polymeric materials to entrap heparin in nanoparticles for oral administration. Four polymeric materials based on poly(lactic acid) were synthesized. Three of them were obtained from the polycondensation of lactic acid followed by some particular changes in the end groups that were used to prepare nanoparticles by multiple emulsion/solvent evaporation method. The fourth polymeric material was prepared by conjugating heparin with poly(lactic acid) and it was used to produce nanoparticles by nanoprecipitation method. Morphological, spectrometrical and in vivo anticoagulant analyses were performed. The synthesis of the three polyesters a-hydroxy-?-carboxy-poly(lactic acid), a,?-di-carboxy-poly(lactic acid) and a,?-di-hydroxy-poly(lactic acid), as well the conjugated heparin-poly(lactic acid), were successfully achieved. The material prepared using a-hydroxy-?-carboxy-poly(lactic acid) as polymeric matrix, methylene chloride as an organic solvent, polysorbate 20 as stabilizing to internal aqueous phase and 10 % poly(vynil alcohol) as surfactant to external aqueous phase was chosen as the best formulation to produce heparin-loaded nanoparticles by multiple emulsion/solvent evaporation method. These nanocapsules were spherically-shaped with smooth surface, medium size of 97.2 nm and encapsulation rate of 55.1 %. Their anticoagulant activity was established with an activated partial thromboplastin time (aPTT) of 43 seconds after 2 hours of oral administration. The particles obtained by nanoprecipitation from conjugated heparin-a-hidroxy-?-carboxy-poly(lactic acid) were described as nanospheres and also demonstrated a medium size of 97.3 nm. Their anticoagulant activity was confirmed and remained for 24 hours after oral administration. Therefore, the performed nanoparticles can be regarded as a feasible and promising pharmacotherapeutical approach for the oral administration of heparin.133f. : il., grafs., tabs.application/pdfDisponível em formato digitalHeparinaQuímicaDesenvolvimento de nanopartículas de poli (ácido lático) para a administração oral de heparinainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALJOSIANE PADILHA DE PAULA-TESE.pdfapplication/pdf43983440https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/21415/1/JOSIANE%20PADILHA%20DE%20PAULA-TESE.pdf247f84454129d08fd7b28a25630dfa26MD51open accessTEXTJOSIANE PADILHA DE PAULA-TESE.pdf.txtExtracted Texttext/plain226724https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/21415/2/JOSIANE%20PADILHA%20DE%20PAULA-TESE.pdf.txtb6b807658b583889cfb69e0547d7825bMD52open accessTHUMBNAILJOSIANE PADILHA DE PAULA-TESE.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1335https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/21415/3/JOSIANE%20PADILHA%20DE%20PAULA-TESE.pdf.jpga3f93a33fa385b22a881297990bb5f1cMD53open access1884/214152025-09-16 14:44:14.22open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/21415Repositório InstitucionalPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestinformacaodigital@ufpr.bropendoar:3082025-09-16T17:44:14Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
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