Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Raymundi, Ana Maria
Orientador(a): Stern, Cristina A. J.
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Medo
Memória
Canabinóides
Farmacologia
Link de acesso: https://hdl.handle.net/1884/81000
Resumo: Orientadora: Dra. Cristina Aparecida Jark Stern
id UFPR_dc38a27f980fc35670a36ac65584f81d
oai_identifier_str oai:acervodigital.ufpr.br:1884/81000
network_acronym_str UFPR
network_name_str Repositório Institucional da UFPR
repository_id_str
spelling Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em FarmacologiaStern, Cristina A. J.Raymundi, Ana Maria2023-02-03T12:04:21Z2023-02-03T12:04:21Z2022https://hdl.handle.net/1884/81000Orientadora: Dra. Cristina Aparecida Jark SternTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa : Curitiba, 28/11/202Inclui referências: p. 96-119Resumo: Memórias de medo, quando exacerbadas, podem contribuir para o desenvolvimento do transtorno do estresse pós-traumático (TEPT). Interferências na reconsolidação da memória tem sido considerada alternativas vantajosas para atenuação da memória de medo. Sugere-se que preparações de Cannabis possam interferir nesse processo, e assim serem um tratamento eficaz para o TEPT. No entanto, o processo de labilização da memória é uma condição crítica para que a reconsolidação induzida pela evocação ocorra. Esse processo envolve a ativação do sistema ubiquitinaproteassoma (UPS), receptores canabinoides do tipo 1 (CB1) e receptores glutamatérgicos GluN2B-NMDA. Em contrapartida, receptores glutamatérgicos GluN2A-NMDA são importantes para a reconsolidação. Um aumento da razão GluN2A/GluN2B na amígdala basolateral e na expressão de GluN2B em regiões como o córtex infra-límbico foi associado com a resistência à labilização e com a generalização da memória, respectivamente. No entanto, não se sabe como é a dinâmica dos receptores GluN2A/GluN2B-NMDA do hipocampo dorsal (HD) na labilização da memória de medo contextual. Além disso, é conhecido que o principal composto da Cannabis, o (delta)9-tetrahidrocanabinol (THC) em doses convencionais (0,1- 10 mg/kg) exerce efeitos duais na memória, e o efeito benéfico de doses ultrabaixas (3-4 ordens de magnitude menor que as doses convencionais) tem sido relatado. Entretanto, seus efeitos na labilização da memória de medo não foram avaliados. Dessa forma, esse trabalho buscou investigar o efeito de uma dose convencional (0,3 mg/kg) e de uma dose ultrabaixa (0,002 mg/kg) de THC na labilização da memória de medo de ratos Wistar adultos submetidos ao condicionamento de medo ao contexto. O pré-tratamento com THC 0,002, mas não THC 0,3 mg/kg, i.p. antes da evocação prejudicou a reconsolidação de forma duradoura. Esse efeito dependeu da evocação da memória e da ativação de receptores CB1 do HD. Em contrapartida, o pré-tratamento com THC 0,3 aboliu o efeito de prejuízo na reconsolidação induzido pela infusão de anisomicina (ANI) no HD, sugerindo um prejuízo na labilização da memória. O tratamento com THC 0,3 antes da evocação, após 24 h, diminuiu a expressão de GluN2A-NMDA e a razão GluN2A/GluN2B no HD, assim como diminuiu a expressão de GluN2B-NMDA na amígdala. Além disso, a administração de ANI em animais pré-tratados com THC 0,3 induziu um aumento na expressão de congelamento na exposição a um contexto não-pareado. O antagonismo de GluN2B-NMDA no HD impediu o efeito da ANI na reconsolidação e aumentou a generalização do medo em animais que receberam ANI, mas foi capaz de restaurar o efeito da ANI na reconsolidação e reduzir a generalização do medo em animais pré-tratados com THC 0,3. Enquanto a inibição do UPS no HD preveniu o efeito da ANI e do THC 0,002 na reconsolidação da memória, o antagonismo de receptores GluN2A-NMDA ou a inibição do UPS não interferiu nos efeitos do THC 0,3. Os achados do presente trabalho indicam um efeito bidirecional do THC na labilização da memória de medo que é dependente do envolvimento dos receptores GluN2B-NMDA do HD na generalização da memória do medo.Abstract: Fear memories, when exacerbated, can contribute to the development of posttraumatic stress disorder (PTSD). Interferences in memory reconsolidation have been considered advantageous alternatives to attenuate fear memories. It is suggested that Cannabis preparations may interfere with this process, and thus be an effective treatment for PTSD. However, the memory labilization process is a critical condition for retrieval-induced reconsolidation. This process involves activating the ubiquitinproteasome system (UPS), cannabinoid type 1 (CB1) receptors, and glutamatergic GluN2B-NMDA receptors. In contrast, glutamatergic GluN2A-NMDA receptors are important for reconsolidation. An increase in the GluN2A/GluN2B ratio in the basolateral amygdala and in GluN2B expression in regions such as the infralimbic cortex were associated with resistance to labilization, and with memory generalization, respectively. However, it is unknown how the dynamics of GluN2A/GluN2B-NMDA receptors in the dorsal hippocampus (DH) contribute to contextual fear memory labilization. Furthermore, the main compound of Cannabis, (delta)9-tetrahydrocannabinol (THC) in conventional doses (0.1-10 mg/kg) is known to exert dual effects on memory, and the beneficial effect of ultra-low doses (3-4 orders of magnitude lower than conventional doses) has been reported. However, its effects on fear memory labilization are undetermined. Thus, the present work sought to investigate the effect of a conventional dose (0.3 mg/kg) and an ultra-low dose (0.002 mg/kg) of THC on fear memory labilization in adult Wistar rats submitted to contextual fear conditioning. The pretreatment with THC 0.002, but not THC 0.3 mg/kg, i.p. before memory retrieval disrupted reconsolidation in a long-lasting way. This effect depended on memory retrieval and activation of CB1 receptors of the DH. On the other hand, the pretreatment with THC 0.3 abolished the impairing effect on reconsolidation induced by anisomycin (ANI) infusion in the DH, suggesting an impairment in memory labilization. The treatment with THC 0.3 before retrieval, 24 h later, decreased GluN2ANMDA expression and the GluN2A/GluN2B ratio in the DH and decreased GluN2BNMDA expression in the amygdala. Furthermore, the administration of ANI in animals pretreated with THC 0.3 induced an increase in freezing expression when exposed to an unpaired context. GluN2B-NMDA antagonism in the DH prevented the effect of ANI on reconsolidation and increased fear generalization in animals that received ANI, but it restored the effect of ANI on reconsolidation and reduced fear generalization, in animals pre-treated with THC 0.3. While inhibiting the UPS in the DH prevented the effect of ANI and THC 0.002 on memory reconsolidation, the antagonism of GluN2ANMDA receptors or UPS inhibition did not interfere with the effects of THC 0.3. The findings of the present work indicate a bidirectional effect of THC on fear memory labilization that is dependent on the involvement of DH GluN2B-NMDA receptors in fear memory generalization.1 recurso online : PDF.application/pdfMedoMemóriaCanabinóidesFarmacologiaEfeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsalainfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UFPRinstname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)instacron:UFPRinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALR - T - ANA MARIA RAYMUNDI.pdfapplication/pdf4612011https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/81000/1/R%20-%20T%20-%20ANA%20MARIA%20RAYMUNDI.pdf235a1e453d5f6434b8d2cbc1a67032deMD51open access1884/810002023-02-03 09:04:22.04open accessoai:acervodigital.ufpr.br:1884/81000Repositório de PublicaçõesPUBhttp://acervodigital.ufpr.br/oai/requestopendoar:3082023-02-03T12:04:22Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)false
dc.title.pt_BR.fl_str_mv Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
title Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
spellingShingle Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
Raymundi, Ana Maria
Medo
Memória
Canabinóides
Farmacologia
title_short Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
title_full Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
title_fullStr Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
title_full_unstemmed Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
title_sort Efeitos do delta 9-tetrahidrocanabinol na labilização e reconsolidação da memória de medo : o envolvimento de receptores GluN2B-NMDA do hipocampo dorsala
author Raymundi, Ana Maria
author_facet Raymundi, Ana Maria
author_role author
dc.contributor.other.pt_BR.fl_str_mv Universidade Federal do Paraná. Setor de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv Stern, Cristina A. J.
dc.contributor.author.fl_str_mv Raymundi, Ana Maria
contributor_str_mv Stern, Cristina A. J.
dc.subject.por.fl_str_mv Medo
Memória
Canabinóides
Farmacologia
topic Medo
Memória
Canabinóides
Farmacologia
description Orientadora: Dra. Cristina Aparecida Jark Stern
publishDate 2022
dc.date.issued.fl_str_mv 2022
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2023-02-03T12:04:21Z
dc.date.available.fl_str_mv 2023-02-03T12:04:21Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/1884/81000
url https://hdl.handle.net/1884/81000
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv 1 recurso online : PDF.
application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFPR
instname:Universidade Federal do Paraná (UFPR)
instacron:UFPR
instname_str Universidade Federal do Paraná (UFPR)
instacron_str UFPR
institution UFPR
reponame_str Repositório Institucional da UFPR
collection Repositório Institucional da UFPR
bitstream.url.fl_str_mv https://acervodigital.ufpr.br/bitstream/1884/81000/1/R%20-%20T%20-%20ANA%20MARIA%20RAYMUNDI.pdf
bitstream.checksum.fl_str_mv 235a1e453d5f6434b8d2cbc1a67032de
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFPR - Universidade Federal do Paraná (UFPR)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1793438369582153728

Registros relacionados