Mecanismos de citotoxicidade de chalconas isoladas e encapsuladas em nanopartículas lipídicas sobre uma linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda e identificação de novos inibidores da proteína de resistência ABCG2

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2013
Autor(a) principal: Silva, Evelyn Winter da
Orientador(a): Creczynski-Pasa, Tania Beatriz
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: https://repositorio.ufsc.br/xmlui/handle/123456789/123135
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2013.
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A primeira parte deste trabalho consistiu na avaliação da atividade antitumoral de três chalconas derivadas quimicamente da 2-naftilacetofenona denominadas R7, R13 e R15, em células murinas de LLA (L1210). Observou-se que as chalconas induziram apoptose nas células L1210 por diferentes mecanismos. Particularmente, as chalconas R7 e R13 induziram apoptose através das vias intrínseca e extrínseca e também como resultado de um estresse de retículo endoplasmático. A chalcona R15 induziu a apoptose através da via extrínseca e estresse de retículo endoplasmático não induzindo danos mitocondriais. Na segunda parte deste trabalho buscou-se avaliar o efeito das três chalconas encapsuladas em um sistema nanoestruturado lipídico. Um dos objetivos da encapsulação é a vetorização dos fármacos para as células tumorais melhorando a atividade antitumoral e diminuindo os efeitos adversos. Inicialmente, avaliou-se o efeito de três nanopartículas lipídicas em células não-tumorais VERO e in vivo utilizando camundongos, a fim de escolher o sistema mais biocompatível. A NE foi o único sistema que não induziu toxicidade in vitro e foi escolhida como veículo para incorporação das moléculas. As chalconas R7 e R15 encapsuladas induziram a mesma toxicidade que as moléculas livres em células de leucemia L1210. Já a encapsulação da chalcona R13 diminuiu o seu efeito antileucêmico indicando que esta molécula pode não estar sendo liberada da nanopartícula. A toxicidade das chalconas livres e encapsuladas foi avaliada em células não-tumorais (in vitro) e in vivo. Com esta avaliação, verificou-se que o encapsulamento impediu a toxicidade das chalconas em células não-tumorais VERO e in vivo, principalmente diminuindo a inflamação hepática induzida nos animais tratados com as chalconas livres. Os resultados portanto demonstraram que o encapsulamento não melhorou a atividade antileucêmica das chalconas, entretanto, diminuiu a respectiva toxicidade em células não tumorais. A terceira e última parte deste trabalho corresponde a avaliação de chalconas, bis-chalconas e cromonas como possíveis inibidores da proteína de resistência ABCG2. A expressão dessa proteína tanto em células de leucemia quanto em outros tumores torna essas célulasresistentes aos tratamentos convencionais. Neste trabalho a cromona 4a e a bis-chalcona BC20 apresentaram alta atividade inibitória desta proteína comparando-se aos melhores inibidores já estudados e sendo potenciais compostos para ensaios clínicos.<br>Abstract : Cancer is a group of several diseases that have in common the uncontrolled proliferation. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disorder caused by the proliferation of lymphoid progenitor cells. Chalcones are essential intermediate compounds in the flavonoids biosynthesis in plants. They have demonstrated a great variety of pharmacological effects including antitumoral. The first part of this work shows the antileukemic activity of three chalcones 2-naphtylacetofenone derivatives. The molecules were named R7, R13 and R15 and their antitumoral activities were evaluated in L1210 cells. The chalcones induced apoptosis in L1210 cells by several mechanisms. Particularly the chalcones R7 and R13 triggered the intrinsic and extrinsic apoptosis pathways as well as the endoplasmic reticulum stress. Conversely, the chalcone R15 triggered only the extrinsic apoptosis and endoplasmic reticulum stress and had no effect on mitochondria. In the second part of this work, the toxicity of these chalcones encapsulated in lipid nanoparticles was evaluated. One of the goals of drug encapsulation is to enhance the pharmacological activity and decrease the side effects. Initially, we evaluated the cytotoxicity of three empty lipid nanoparticles in non-tumoral cells and in vivo, in order to choose a biocompatible system. The three kinds of nanoparticles evaluated were: solid lipid nanoparticles (NLS), composed nanoparticles (NLC) and nanoemulsion (NE). NE was the only system that did not induce toxicity in vitro and was chosen as the vehicle to chalcones incorporation. The encapsulated R7 and R15 induced toxicity in the same level of the free molecules in leukemia cells (L1210) and the encapsulated chalcone R13 induced lower toxicity than free R13, indicating that this molecule probably is not being released from the nanoparticles. After, the antileukemic activity and the toxicity of free and encapsulated chalcones were evaluated in non-tumoral cells (VERO) and in vivo. The encapsulation decreased the toxicity of chalcones in VERO cells and in vivo, mainly by decreasing hepatic inflammation induced by the free molecules in vivo. The results therefore demonstrated that the encapsulation did not improve the antileukemic activity, but reduced their toxicity to non-tumoral cells. The third and last part of this study corresponds to the evaluation of chalcones, bis-chalcones and chromones as potential inhibitors of the resistance protein ABCG2. The high expression of this protein converts these tumors resistant to conventional treatments. As a result of this work the chromone 4a and bis-chalcone BC20 showed high inhibitory activitytoward this protein. This effect is comparable with the best inhibitors that have been studied, resulting in potential compounds for clinical trials.195 p.| il., grafs., tabs.porFarmáciaLeucemiaChalconasApoptoseNanopartículasMecanismos de citotoxicidade de chalconas isoladas e encapsuladas em nanopartículas lipídicas sobre uma linhagem celular de leucemia linfoblástica aguda e identificação de novos inibidores da proteína de resistência ABCG2info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINAL325542.pdfapplication/pdf3639586https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/123135/1/325542.pdf40fd2c2211ee08a5f7935d434d732ef9MD51123456789/1231352014-08-06 14:50:55.02oai:repositorio.ufsc.br:123456789/123135Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732014-08-06T17:50:55Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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