Síntese e avaliação in vitro e in sílico de galamidas e selenogalamidas frente à mpro do SARS-CoV-2 e halogenação de ligações C(sp2)-H de derivados de aminocumarinas empregando ácidos tri-aloisocianúricos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2024
Autor(a) principal: Carvalho, Maryélle Andrea Gobatto de
Orientador(a): Assis, Francisco Fávaro de
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Link de acesso: https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/264619
Resumo: Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2024.
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spelling Universidade Federal de Santa CatarinaCarvalho, Maryélle Andrea Gobatto deAssis, Francisco Fávaro deBraga, Antonio Luiz2025-04-24T23:25:01Z2025-04-24T23:25:01Z2024391248https://repositorio.ufsc.br/handle/123456789/264619Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, 2024.O primeiro capítulo desta tese relata o efeito inibitório de amidas derivadas do ácido gálico (galamidas) contra a protease principal (Mpro) do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), juntamente com estudos de avaliação de citotoxicidade e docking molecular. Além das galamidas, outros compostos relevantes também foram sintetizados e avaliados contra Mpro, totalizando 30 compostos. Os compostos 27c, 27d e 27k mostraram a maior inibição enzimática com IC50 = 0,26 ± 0,19 µM, 0,80 ± 0,38 µM e 2,87 ± 1,17 µM, respectivamente. Selenogalamida 32a exibiu valores de IC50 de 5,42 ± 2,89 µM e uma comparação com seu congênere não selenilado 27f mostou que a inserção da fração calcogênica melhorou a capacidade inibitória do composto em aproximadamente 10 vezes. Em relação à toxicidade celular em células THP-1 e Vero, apenas os compostos 27h, 27j e 32d mostraram citotoxicidade moderada em células Vero, enquanto para THP-1 todos os três foram não tóxicos, com CC50 > 150 µM. Os outros compostos analisados não induziram toxicidade celular substancial nas concentrações testadas. Os resultados de docking molecular para os compostos 27c, 27d e 27k mostram que as interações de ligação de hidrogênio envolvendo os grupos hidroxila (OH) da fração galato são relevantes. As interações de ligação de hidrogênio foram visualizadas de forma semelhante aos compostos 27c e 27k nos grupos hidroxila (OH) dos anéis de benzeno, no grupo carbonila e nos átomos de flúor (F). Os resíduos envolvidos compreendiam Cys 145 (1 interação), His 163 (1 interação), Leu 141 (1 interação), Glu 166 (1 interação), Phe 140 (1 interação), Asn 142 (1 interação), Tyr 54 (1 interação), Arg 188 (1 interação) e Gln 189 (1 interação). No segundo capítulo, realizou-se reações de halogenação em derivados de 4- aminocumarinas empregando ácidos tri-haloisocianúricos. O protocolo foi otimizado para obtenção dos produtos bromados e clorados, empregando condições brandas de reação. Um total de 15 derivados inétidos halogenados foram obtidos, com rendimentos variando de 42% a 98%, incluindo compostos contendo substituintes de caráter doador e retirador de elétrons. A reação também se mostrou escalonável, embora tenha ocorrido um decréscimo no rendimento do produto desejado quando a reação foi executada na escala de grama.Abstract: The first chapter of this thesis reports on the inhibitory effect of gallic acid-derived amides (gallamides) against the major protease (Mpro) of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), along with cytotoxicity and molecular docking studies. In addition to gallamides, other relevant compounds were also synthesized and evaluated against Mpro, totaling 30 compounds. Compounds 27c, 27d and 27k showed the greatest enzyme inhibition with IC50 = 0.26 ± 0.19 µM, 0.80 ± 0.38 µM and 2.87 ± 1.17 µM, respectively. Selenogalamide 32a exhibited IC50 values of 5.42 ± 2.89 µM and a comparison with its non-selenylated congener 27f shows that the insertion of the chalcogenic fraction improved the compound's inhibitory capacity approximately 10-fold. Regarding cell toxicity in THP-1 and Vero cells, only compounds 27h, 27j and 32d showed moderate cytotoxicity in Vero cells, while for THP-1 all three were non-toxic, with CC50 > 150 µM. The other compounds analyzed did not induce substantial cell toxicity at the concentrations tested. The molecular docking results for compounds 27c, 27d and 27k show that hydrogen bonding interactions involving the hydroxyl (OH) groups of the gallate fraction are relevant. Hydrogen bonding interactions were visualized in a similar way to compounds 27c and 27k in the hydroxyl (OH) groups of the benzene rings, the carbonyl group and the fluorine (F) atoms. The residues involved comprised Cys 145 (1 interaction), His 163 (1 interaction), Leu 141 (1 interaction), Glu 166 (1 interaction), Phe 140 (1 interaction), Asn 142 (1 interaction), Tyr 54 (1 interaction), Arg 188 (1 interaction) and Gln 189 (1 interaction). In the second chapter, halogenation reactions were carried out on of 4-aminocoumarin derivatives using trihaloisocyanuric acids. The protocol was optimized to obtain brominated and chlorinated products, using mild reaction conditions. A total of 15 halogenated compounds were obtained, with yields ranging from 42% to 98%, including compounds containing electron-donating and electron-withdrawing substituents. The reaction was also shown to be scalable, although there was a decrease in the yield of the desired product when the reaction was performed on the gram scale.360 p.| il., gráfs.porQuímicaCOVID-19SARS-CoV-2HalogenaçãoÁcido gálicoSíntese e avaliação in vitro e in sílico de galamidas e selenogalamidas frente à mpro do SARS-CoV-2 e halogenação de ligações C(sp2)-H de derivados de aminocumarinas empregando ácidos tri-aloisocianúricosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFSCinstname:Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)instacron:UFSCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALPQMC1136-T.pdfPQMC1136-T.pdfapplication/pdf21843184https://repositorio.ufsc.br/bitstream/123456789/264619/-1/PQMC1136-T.pdf405721407f4a882c818c9e58070a88ccMD5-1123456789/2646192025-04-24 20:25:01.287oai:repositorio.ufsc.br:123456789/264619Repositório InstitucionalPUBhttp://150.162.242.35/oai/requestsandra.sobrera@ufsc.bropendoar:23732025-04-24T23:25:01Repositório Institucional da UFSC - Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC)false
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