Avaliação do papel de SIRT1 na progressão do melanoma

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Pereira, Danilo Micali [UNIFESP]
• Orientador(a): Leon, Miriam Galvonas Jasiulionis [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Melanoma; Progressão da doença; Histona desacetilase
• Palavras-chave em Inglês: Melanoma; Dna methylation
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5022407; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50660

O melanoma é um câncer de pele originário de melanócitos e é caracterizado por sua crescente incidência e alta letalidade. Já foi demonstrado que o seu desenvolvimento e progressão tem o envolvimento tanto de alterações genéticas quanto epigenéticas. A epigenética, por sua vez, inclui mecanismos (como metilação de DNA, modificações em histonas e remodelamento de cromatina) que estão alterados em células tumorais. Já é descrito que espécies reativas de oxigênio (EROs) tem a capacidade de conduzir a tais alterações. O aumento de EROs causa lesões no DNA, que exigem um rearranjo de cromatina para o seu reparo. A sirtuína-1 (SIRT1) é uma desacetilase de histonas NAD+ -dependente que participa desses processos de reparo e, ao ser recrutada ao local de dano, leva à repressão transcricional. SIRT1 é classicamente descrita como responsiva a EROs e superexpressa em diversas linhagens tumorais. No modelo de progressão de melanoma murino adotado, as linhagens celulares 4C (melanócito pré- maligna), 4C11- (melanoma não metastático) e 4C11+ (melanoma metastático) foram obtidas a partir da linhagem murina de melanócitos não tumorigênicos melan-a. A linhagem melan-a foi submetida a ciclos sequenciais de bloqueio de adesão ao substrato, os quais conferem um microambiente estressor que promove aumento de EROs. A expressão de SIRT1 está aumentada nas linhagens intermediárias 4C e 4C11- quando comparada à linhagem melan-a e significativamente reduzida na linhagem 4C11+. O papel de SIRT1 no câncer ainda não está completamente determinado. Essa desacetilase já foi apontada como promotora tumoral em câncer de cólon e mama e ao mesmo tempo associada ao melhor prognóstico de diversos tipos de tumores. Nesse trabalho, a expressão de SIRT1 foi reduzida de forma estável através de shRNA com o objetivo de avaliar o seu papel na progressão e transformação maligna do melanoma. A redução da expressão de SIRT1 nas linhagens melan-a e 4C não resultou em efeitos evidentes, entretanto, foi capaz de reduzir a capacidade de formação de colônias e de migração coletiva da linhagem 4C11+. Paralelamente, a linhagem melan-a com expressão reduzida de SIRT1 foi submetida a cinco ciclos sequenciais de bloqueio de adesão ao substrato seguido de diluição limitante. O silenciamento de SIRT1 teve grande impacto sobre viabilidade dessas células, apesar de não ter evitado a sua transformação maligna. Esses dados propõe um caráter oncogênico a SIRT1 no modelo de estudo adotado e estimulam mais investigações para melhor compreensão do seu papel no melanoma.