Mudanças no padrão de metilação do DNA na progressão do melanoma

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Rius, Flavia Eichemberger [UNIFESP]
• Orientador(a): Jasiulionis, Miriam Galvonas [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Melanoma; Metilação Do DNA; Epigenética; Metiloma; Câncer
• Palavras-chave em Inglês: Melanoma; DNA Methylation; Epigenetics; Methylome; Cancer
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=9298233; https://repositorio.unifesp.br/xmlui/handle/11600/64653

O melanoma é o câncer derivado dos melanócitos, células presentes na camada basal da epiderme, responsáveis pela produção de melanina. No Brasil houve 6.260 mortes por melanoma no ano de 2018, sendo este o câncer de pele com maior número de mortes. Neste trabalho, um modelo constituído de linhagens celulares correspondentes a diferentes estágios da progressão do melanoma foi usado para elucidar marcas de metilação no DNA que caracterizassem cada estágio. O métodode ERRBS (Enhanced Reduced Representation Bisulfite Sequencing) foi realizado para acessar as 5-metil citosinas em contexto CpG nas linhagens, a nível de pares de bases. Foram analisados os estados de metilação tanto na transformação maligna dos melanócitos quanto na aquisição de capacidade metastática do melanoma. Na transformação maligna do melanoma foi observada maior hipometilação em promotores gênicos, enquanto que na metastatização do melanoma observou-se significativa hipermetilação nestas regiões. A análise da capacidade regulatória desses promotores gênicos mostrou que os promotores hipometilados têm importante relação com a regulação da expressão gênica tanto para a assinatura de transformação quanto para a assinatura de metastatização do melanoma. Os genes que apresentam promotores hipometilados tanto na assinatura de transformação maligna dos melanócitos quanto na assinatura de metástase enriquecem vias relacionadas ao desenvolvimento embrionário, especificamente de retorno ao estado epigenético e transcricional de células da crista neural. Promotores hipermetilados foram associados a regulação da membrana celular na assinatura de metastatização do melanoma. Utilizando dados do TCGA, análises multivariadas de dez dos genes identificados neste estudo mostram correlação entre o nível de metilação e a sobrevida de pacientes com melanoma para quatro genes: NEFM, PLXNB1, SEMA7A e SYT5. A análise do metiloma das linhagens celulares do modelo de estudo forneceu grande quantidade de dados, que poderão ainda ser explorados no sentido não apenas de identificar novos biomarcadores para prognóstico, mas também para elucidar os mecanismos envolvidos na transformação maligna de melanócitos e na progressão do melanoma.