Caracterização clínica e genética das atrofias musculares espinhais de predomínio proximal do adulto

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Pinto, Wladimir Bocca Vieira de Rezende [UNIFESP]
• Orientador(a): Oliveira, Acary Souza Bulle [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000021bxn
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Atrofia Muscular Espinhal; Doenças Neuromusculares; Neurologia; Genética Médica; Variação genética
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/64056

Introdução: As Atrofias musculares espinhais representam um grupo raro de condições genéticas em expansão na faixa etária adulta, especialmente nas formas clínicas não associadas ao gene SMN1 (não-5q). Ainda é bastante desconhecido o perfil clínico e genético dos pacientes brasileiros adultos com apresentações proximais da Atrofia Muscular Espinhal não-5q. Objetivos: Caracterizar aspectos clínicos e epidemiológicos de pacientes com Atrofia Muscular Espinhal não-5q de predomínio proximal de início no adulto e agregar novos dados clínico-genéticos e de aspectos laboratoriais e radiológicos musculares. Métodos: Procedeu-se com estudo clínico retrospectivo descritivo através da revisão de 1250 pacientes avaliados ao longo de 20 anos (01/2000-12/2019) em Ambulatório de Doenças Neuromusculares de um centro brasileiro especializado. Foram incluídos pacientes com início de sintomas motores acima dos 18 anos de idade, independente da presença ou não de histórico familiar neurodegenerativo, e que apresentassem evidência clínica e neurofisiológica de desnervação crônica em pelo menos duas regiões contíguas ou não-contíguas (bulbar, cervical, torácica, lombossacral), com predomínio proximal do comprometimento. Somente foram incluídos pacientes com diagnóstico firmado por método genético-molecular não relacionados ao gene SMN1 em genes já estabelecidos ao fenótipo e formas de alta suspeição. Foram analisados dados clínicos, epidemiológicos, genéticos, laboratoriais, neurofisiológicos, neurorradiológicos e radiológicos musculares. Resultados: A partir dos prontuários originais, 227 pacientes apresentavam formas de Atrofia Muscular Espinhal no adulto (proximais e/ou distais), sendo que 20 pacientes preencheram critérios para a forma tipo 4, 47 com formas tipos 2 e 3, e 85 com formas de predomínio distal. Dos 75 pacientes com formas não-5q proximais de início adulto, 16 indivíduos se caracterizaram por base genética desconhecida ou indeterminada e 4 indivíduos com base genética nova suspeita (3 DST, 1 TBK1). Dos 55 indivíduos incluídos neste estudo, as formas observadas incluíram forma tipo Finkel (n=27), doença de Kennedy (n=15), gangliosidose GM2 tardia (n=3), forma tipo Okinawa (n=5), forma SMALED tipo 1 do adulto (n=1), a síndrome de Brown-Vialetto-van Laere (n=3) e a forma associada ao gene SETX (n=1). Efeitos fundadores foram observados nas formas tipo Finkel e tipo Okinawa, enquanto variantes patogênicas e outras variantes VUS e de classificação conflitante em plataformas “in silico” foram observadas nas demais formas. Envolvimento bulbar mais grave e precoce na evolução foi tipicamente observado na doença de Kennedy, enquanto o início mais precoce foi observado nas gangliosidoses GM2. Padrões radiológicos musculares sugestivos e mais específicos foram observados na doença de Kennedy e nas gangliosidoses GM2 tardias. Conclusões: As Atrofias Musculares Espinhais não-5q de predomínio proximal são bastante complexas em suas apresentações no adulto, sendo as formas mais comuns a forma tipo Finkel, a doença de Kennedy, a gangliosidose GM2 tardia e a forma tipo Okinawa. São perfis clínicos e genéticos bastante distintos daqueles habitualmente observados na infância. Há importante contribuição de mecanismos de efeito fundador dentro de nossa população. Marcadores radiológicos musculares evidenciam características peculiares para algumas das apresentações. A possibilidade do uso de terapêuticas medicamentosas específicas em algumas das apresentações, como a doença de Kennedy e os defeitos do transportador da riboflavina, evidencia a importância do reconhecimento adequado e precoce de tais formas.