Alterações histofisiológicas induzidas pela inibição de HIF em animais tratados com Luteolin

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Mendonça Junior, Bolival Apparecido [UNIFESP]
• Orientador(a): Columbari, Eduardo [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002tdck
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: HIF; Luteolim; Hipóxia; Ventilação; Rim
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/72363

O fator induzido por hipóxia (HIF) é expresso em todos os tecidos do corpo e modula respostas transcricionais frente ao estímulo hipóxico; em normoxia, o HIF é hidroxilado por prolilhidroxilases (PHDs) e fator de inibição de HIF (FIH). O HIF tem se mostrado como um importante regulador da homeostase de O2 podendo controlar a expressão de vários genes, bem como respostas fisiológicas frente a situações de hipóxia presentes em várias doenças, o HIF é um alvo da pesquisa farmacológica, e dentre as substâncias exploradas temos o luteolim, um flavonóide, com capacidade de interferir na ação de HIF. Buscamos investigar se tratamento por 7 dias com luteolim (10μg/kg) em animais saudáveis submetidos ou não a hipóxia intermitente crônica, para aumento da expressão de HIF, foi capaz de reduzir a resposta ventilatória a hipóxia e causar alterações no rim e aorta. Também observamos redução na sensibilidade do corpúsculo carotídeo devido a administração aguda de Luteolim e se isto impactaria em alterações ventilatórias. Em situações de normoxia, o tratamento com LUT foi capaz de diminuir as espécies reativas de nitrogênio, no tronco encefálico e no rim, e causar uma redução de mRNA para HIF-1α no tronco e em neurônios imunomarcados para HIF-1α no NTS-c além de redução de imunomarcação para HIF-1α e HIF-2α no rim em HIC. Em conjunto estes resultados apontam que o tratamento com o LUT foi capaz de causar uma redução em espécies reativas de nitrogênio nesses órgãos, possivelmente o estresse oxidativo, e foi capaz de alterar a expressão dos fatores de transcrição induzidos por hipóxia (HIF-1α e HIF-2α). A modulação destes fatores causou as alterações morfológicas observadas no rim e na aorta, como: aumento de conteúdo de colágeno na capsula glomerular e na túnica media da aorta; Alterações na musculatura lisa da aorta e nas lamelas elásticas; Assim como aumento do espaço glomerular e aumento do diâmetro do capilar glomerular. As alterações observadas podem ser decorrentes da inibição da via de geração de espécies reativas de nitrogênio, e da ação indireta do LUT a atividade de transcrição do HIF. O uso prolongado de Luteolim em situações não patológicas demonstra danos estruturais no rim e aorta em situações de hipóxia ou normoxia possivelmente devido a inibição de HIF-1α e HIF-2α. Além disso, o tratamento prolongado causa a redução da resposta ventilatória a hipóxia, e da sensibilidade do corpúsculo carotídeo a hipóxia aguda. Apesar de ser um antioxidante, não conseguiu reduzir o estresse oxidativo no tronco encefálico durante HIC. Desta forma seu uso deve ser planejado de acordo com cada caso clinico.