Pesquisa de causas genéticas do câncer não medular familial da tireoide

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Rodrigues, Mariana Teixeira [UNIFESP]
• Orientador(a): Rubio, Ileana Gabriela Sanchez de [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001t54m
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Exoma; Neoplasias da glândula tireoide; Genética; Etiologia
• Palavras-chave em Inglês: Thyroid gland neoplasms; Genetics; Neoplasms of the thyroid gland; Etiology; Exome
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=5013971; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/50206

O carcinoma não medular da tireoide (CNMT) é uma neoplasia que tem sua origem nas células foliculares da tireoide, corresponde a 90-95% dos cânceres de tireoide e de 3 a 6 % são casos familiares (CNMFT). O CNMFT é considerado sindrômico quando os pacientes apresentam quadro clínico de síndromes tumorais mendelianas com baixa preponderância de tumores tireoidianos. Algumas síndromes são bem caracterizadas, como a Síndrome de Cowden, Síndrome de Gardner, Complexo de Carney e Síndrome de Werner, embora manifestações clínicas podem variar de família para família. Mutações em diferentes genes já foram associadas a estas síndromes e em 80-85% dos casos de Síndrome de Cowden foram identificadas mutações no gene PTEN (10q23.3). Este trabalho teve como objetivo pesquisar alterações genéticas envolvidas no quadro clínico de uma família com suspeita de CNMFT sindrômico. O estudo abrangeu uma família oriunda do Piauí com 13 membros diagnosticados com câncer de tireoide, pele, mama, pulmão, gástrico, oral ou ósseo. Embora não se enquadre claramente em nenhuma das síndromes do CNMFT, não se descartou a possibilidade de ser um caso de Síndrome de Cowden. Por isso inicialmente pesquisou-se mutações nos exons e sequência promotora do gene PTEN utilizando o sequenciamento de Sanger a partir de DNA de sangue periférico de uma paciente com câncer de tireoide. Identificou-se seis variantes previamente descritas na população não afetada e, portanto, não foram relacionadas com o quadro clínico da família. Posteriormente, realizou-se o sequenciamento de nova geração das regiões codificadoras do genoma e regiões UTRs (WES expandido, 71mb por amostra) de três pacientes afetados com câncer, para o qual utilizou-se o kit SureSelectXT Human All Exon V6+UTR Capture Library (Agilent) e a plataforma Illumina® NextSeq™ 500. O WES gerou entre 3,69Gb a 4,85Gb de dados por amostra. Cerca de 85 milhões de bases foram sequenciadas para cada paciente e mais de 60% das bases tiveram cobertura maior ou igual à 30x. Após diversas análises de bioinformática, foram selecionadas 5 SNVs classificadas como possíveis variantes genéticas causais, presentes nas três pacientes, ausentes em banco de dados e em 18 indivíduos brasileiros não afetados por câncer de tireoide, e consideradas patogênicas por programas de predição. Apenas uma das alterações (c.50A>C, no gene MSN) parecia segregar com a doença, pois estava presente em outros membros afetados e em dois indivíduos assintomáticos. Porém, a SNV foi descartada pois o gene MSN está localizado com cromossomo X e um dos indivíduos assintomáticos portador da mutação, é do sexo masculino e não poderia ter herdado essa alteração de seu pai, o progenitor transmissor, diagnosticado com câncer de pulmão. Não foram encontradas inserções ou deleções (indels) relacionadas ao CNMFT da família. Por tanto, a possibilidade de ser um caso de CNMFT sindrômico enfraqueceu, levantando-se a hipótese de ser um caso de câncer familiar ou agrupamento familiar, que se caracteriza pela falta do padrão de herança, presença de alto número de indivíduos com tumores esporádicos, presença de vários tipos de tumores e idade de início da doença semelhante aos casos esporádicos. Concluímos, assim, que esta família pode ser classificada como um caso de câncer familial e não hereditário. No entanto, estudos de outras regiões do genoma não avaliadas pelo sequenciamento do exoma expandido ou a escolha de um pipeline de análise diferente poderiam sinalizar uma predisposição genética ao câncer.