Interação do sistema calicreínas-cininas e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) em modelos de hipóxia intermitente: avaliação da angiogênese cardíaca nos animais selvagens e nocautes do receptor B2 de bradicinina

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Visniauskas, Bruna [UNIFESP]
• Orientador(a): Chagas, Jair Ribeiro [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001cxcp
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Hipóxia intermitente; Enzima conversora de angiotensina-i; Angiogênese cardíaca; Bradicinina; Sistema calicreínas-cininas
• Palavras-chave em Inglês: Intermittent hypoxia; Angiotensin converting enzyme-i; Cardiac angiogenesis; Bradykinin; Kallikrein-kinin system
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=3614655; http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47085

Baixos níveis de oxigênio nos tecidos (hipóxia) ocorrem em uma série de condições fisiopatológicas como no crescimento de tumores, doenças cardíacas e na apneia obstrutiva do sono. Durante a hipóxia é estimulado o crescimento de vasos sanguíneos (angiogênese) que leva ao aumento no aporte de O2 tecidual. O fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e o sistema calicreína-cininas são essenciais para esse processo. Assim como em humanos, na hipóxia intermitente, modelo experimental da apneia obstrutiva do sono, foram descritos aumento da pressão arterial, diminuição do débito cardíaco, hipertrofia no ventrículo esquerdo e hipertensão pulmonar. No entanto, as evidências de angiogênese cardíaca nesse modelo não estão ainda claramente estabelecidas. A fim de investigar a angiogênese in vivo no ventrículo esquerdo, camundongos machos da linhagem C57Bl6/J e nocautes para o receptor de bradicinina B2 foram submetidos à hipóxia intermitente por 1, 2, 3, 4, ou 5 semanas, com posterior avaliação histológica de vascularização após implante de um plug de Matrigel. Também foram avaliadas as expressões gênica e proteica do fator de crescimento vascular endotelial e componentes do sistema calicreínas-cininas. Encontramos diminuição na angiogênese cardíaca in vivo em 2, 3 e 4 semanas de hipóxia intermitente. Coerente com esse dado, embora haja aumento da expressão do fator induzido por hipóxia na primeira semana, VEGF apenas aumentou após a terceira semana (isoforma 165) e a quarta semana (isoforma 121) e seu receptor VEGF-R2 na quinta semana de hipóxia intermitente. Nenhuma dessas alterações foi observada nos animais nocautes do receptor B2. Nos animais selvagens, o receptor B2 teve a expressão aumentada a partir da primeira semana de hipóxia intermitente, mantendo-se até a quinta semana. Inesperadamente a expressão gênica do receptor B1 nos animais selvagens diminuiu na primeira semana, enquanto não houve alteração na expressão proteica. A expressão das proteínas intracelulares (Akt e Src) não houve alteração no ventrículo esquerdo dos animais selvagens ou nocautes. Esses resultados sugerem que na hipóxia intermitente, ao contrário do observado em outros modelos de hipóxia, a clássica interação do VEGF com os componentes do sistema calicreínas-cininas não é suficiente para estimular a formação de novos vasos. Adicionalmente, o receptor B2 parece ser essencial para que as modificações observadas ocorram no modelo. Nossos resultados indicam um mecanismo para as consequências cardíacas da apneia obstrutiva do sono.