Esclerose Lateral Amiotrófica e as diversidades das distribuições das variantes (SNPs, indel) das enzimas de cadeia respiratória relacionadas à neuroproteção/neurodegeneração nas populações dos haplogrupos mitocondriais: uma análise de 1000 GENOME PROJECT

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Mehrpour, Sheida [UNIFESP]
• Orientador(a): Oliveira, Acary Souza Bulle [UNIFESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300002gprk
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: ELA; Mitocôndria; Variante; Neuroproteção; Neurodegeneração; Haplogrupo Mitocondrial; Hardy-Weinberg
• Palavras-chave em Inglês: ALS; Mitochondria; Variant; Neuroproctection; Neurodegeneration; Mitochondrial Haplogroup; Hardy-Weinberg
• Link de acesso: https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=8001593; https://repositorio.unifesp.br/handle/11600/59902

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença caracterizada pela degeneração dos neurônios motores no cérebro e medula espinhal, ocasionando uma paralisia motora progressiva, irreversível e incapacitante. Quanto à etiologia da ELA têm sido incluídos vários fatores, tais como: anormalidades adquiridas das enzimas nucleares, toxicidade por glutamato, estrese oxidativo, transporte axonal defeituoso, anormalidades nos neurofilamentos, fatores genéticos, infecções virais, e disfunção mitocondrial. Há evidências robustas que a mitocôndria é um dos alvos principais de comprometimento nos neurônios motores, com alterações nos complexos de transporte de elétron da cadeia mitocondrial, afetando a produção final de ATP. A função prejudicada dos complexos respiratórios mitocondriais tem sido ligada aos defeitos quantitativos e/ou qualitativos destes componentes. Estudos prévios mostraram que algumas das enzimas de cadeia de respiratório da mitocôndria, incluindo enzima de Riboflavina quinase (RFK), flavina adenina dinucleotideo sintetase (FAD), subunidade B de Succinato desidrogenas (SDHB), e Citocromo C1 (CYC1), são associadas aos vários mecanismos de neuroproteção e a disfunções destas enzimas são relacionadas a neurodegeneração. Além disso, há evidencia de que estas enzimas tendo defeitos quanitativos são comprometidas nos pacientes da ELA. Considerando-se que vários estudos têm demonstrado uma relação íntima entre mitocôndria e ELA, propusemo-nos a analisar sob forma rigorosa as informações colhidas no Site ENSEMBLE GENOME BROWSER 91 (site atualizado de 1000 GENOME PROJECT, atualizado em dezembro de 2017), com descrição das variantes dos genes destas enzimas incluindo RFK, FAD, SDHB, e CYC1, dos 2 504 indivíduos de 26 populações diferentes dos cinco lugares do mundo pertence aos haplogrupos mitocôndrias diferentes, identificando as distribuições das variantes destas enzimas nas populações diferentes dos haplogrupos mitochondrias. O estudo é baseado no cálculo de equilíbrio de Hardy- Weinberg. Desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg em grupo de controle pode refletir uma expectativa sobre desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio clínico ou susceptibilidade a uma doença. Conseguimos identificar as diversidades das distribuições das variantes das enzimas de cadeia respiratória da mitocôndria incluindo RFK, FAD, SDHB, CYC1 nas populações dos haplogrupos mitocondriais através de desvio do equilíbrio de determinadas variantes destas enzimas, confirmando susceptibilidade das populações dos haplogrupos diferentes à doença de ELA e através destas informações podemos aplicar estratégias prognosticas, diagnósticas e terapêuticas antioxidantes para pacientes de ELA. Esse achado reflete na maneira de realizarmos ensaios clínicos na determinação terapêutica individualizada a cada paciente da ELA dependendo do haplogrupo de paciente e a enzima comprometida.