Análise clínica e genética de pacientes brasileiros portadores de Ataxia com Apraxia Oculomotora: um estudo multicêntrico

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Costa, Sophia Caldas Gonzaga da [UNIFESP]
• Orientador(a): Barsottini, Orlando Graziani Povoas [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001f9vx
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Ataxia; Apraxia oculomotora; APTX; Aprataxina; SETX; Senataxina; Polinucleotideoquinase 3'-fosfatase; PNKP; PIK3R5; XRCC1
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/74162

Introdução: A ataxia com apraxia oculomotora (AOA) constitui uma doença neurodegenerativa autossômica recessiva caracterizada por ataxia cerebelar progressiva, apraxia oculomotora e alterações clínicas, eletrofisiológicas, radiológicas e em biomarcadores séricos. Manifesta-se em quatro subtipos (AOA1, AOA2, AOA3 e AOA4), associados respectivamente a variantes patogênicas nos genes APTX, SETX, PIK3R5 e PNKP. Mutações no gene XRCC1, relacionadas à ataxia espinocerebelar recessiva 26 (SCAR26), sugerem um possível subtipo AOA5. Objetivo: Caracterizar aspectos clínicos, laboratoriais, neurofisiológicos, radiológicos e moleculares em uma coorte multicêntrica brasileira de pacientes com ataxia cerebelar autossômica recessiva e apraxia oculomotora, determinando a frequência dos subtipos e correlações fenotípicas-genotípicas. Métodos: Avaliamos 52 pacientes provenientes de cinco centros médicos brasileiros com diagnóstico clínico de ataxia cerebelar autossômica recessiva associada à apraxia oculomotora. A caracterização molecular ocorreu através de painel genético para os genes APTX, SETX, PIK3R5, PNKP e XRCC1. Os achados genéticos foram correlacionados com dados demográficos, clínicos, neurofisiológicos, radiológicos e laboratoriais. Resultados: Identificamos variantes patogênicas em 32 dos 52 pacientes: 15 com AOA2 (SETX), 12 com AOA4 (PNKP) e 5 com AOA1 (APTX). Nenhum paciente apresentou mutações nos genes PIK3R5 ou XRCC1. A idade de início dos sintomas diferiu significativamente: 15,3±2,4 anos na AOA2, 7,4±1,9 anos na AOA1 e 7,3±4,2 anos na AOA4 (p<0,05). A ataxia de marcha manifestou-se como sintoma inicial em todos os pacientes. Encontramos correlações significativas entre os tipos de mutação e a idade de início nos genes SETX e PNKP. Níveis elevados de alfafetoproteína predominaram na AOA2 (80%), seguida pela AOA1 (60%) e AOA4 (33%) (p=0,037). A hipoalbuminemia caracterizou a AOA1 (80%) e parcialmente a AOA4 (33%), enquanto todos os pacientes com AOA2 mantiveram níveis normais (p=0,0001). Atrofia cerebelar e polineuropatia ocorreram frequentemente em todos os subtipos. Identificamos seis novas variantes no gene SETX e uma no gene PNKP. Todos os pacientes com AOA1 apresentaram a mesma variante nonsense homozigótica p.(Trp279*). Conclusão: Este estudo representa a maior coorte brasileira de pacientes com AOA, revelando a AOA2 e AOA4 como subtipos predominantes nessa população. Estabelecemos correlações importantes entre genótipo e fenótipo, particularmente quanto à idade de início e alterações bioquímicas. O painel genético propiciou diagnóstico molecular em 61,5% dos casos, sugerindo a necessidade de sequenciamento do exoma completo para pacientes com fenótipo de AOA negativos para os genes clássicos.