Caracterização dos peptídeos intracelulares de tecidos adiposos de animais com ativação de tecidos adiposos marrom e browning devido à exposição ao frio e tratamento com agonista de PPARgamma

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Valdivia, Luís Felipe Galvão [UNIFESP]
• Orientador(a): Reckziegel, Patrícia [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/001300001n58b
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo
• Palavras-chave em Português: Termogênese; Peptídeos intracelulares; Tecidos adiposos
• Link de acesso: https://hdl.handle.net/11600/74193

A ativação do tecido adiposo marrom (BAT) e o browning do tecido adiposo branco (WAT) são mecanismos promissores para o aumento do gasto energético e tratamento da obesidade, devido à expressão e atividade da proteína desacopladora UCP1. Essa proteína dissipa energia da síntese de ATP para a produção de calor, favorecendo a captação de glicose e ácidos graxos pelas células. O principal estímulo para a ativação do BAT é a exposição ao frio, que ativa o sistema adrenérgico, enquanto agonistas de PPARγ, como a pioglitazona, também aumentam a expressão de UCP1. Peptídeos intracelulares derivados da degradação proteica pelo proteassomo podem modular o metabolismo energético, e sua identificação no BAT e WAT durante a termogênese pode revelar novas moléculas com potencial para ativar o BAT e induzir o browning. Esta tese teve por objetivo: (1) caracterizar um modelo de ativação do BAT e de indução de browning pela exposição de animais ao frio e tratamento com o agonista de PPARγ pioglitazona; (2) caracterizar o conteúdo de peptídeos intracelulares do BAT interscapular (iBAT) e WAT inguinal (iWAT) desses animais sob o estímulo termogênico; e (3) avaliar se peptídeos que se mostraram alterados positivamente em iBAT e iWAT modulam o consumo de oxigênio de mitocôndrias isoladas de BAT. Como resultado, a combinação da exposição ao frio com o tratamento farmacológico com pioglitazona promoveu uma potente ativação dos tecidos adiposos, especialmente em vias relacionadas à termogênese. Os tratamentos modificaram de forma clara a morfologia dos tecidos, e análise de expressão gênica indicou os possíveis mecanismos envolvidos. Embora in vivo o gasto energético dos animais do grupo submetido à terapia combinada não tenha superado o efeito isolado da exposição ao frio, esses animais apresentaram níveis mais elevados de UCP1, tanto em nível gênico quanto proteico. Isso indica uma maquinaria termogênica mais robusta, reforçada pelos resultados do teste com o agonista β3-adrenérgico CL 316,243, no qual os animais da terapia combinada demonstraram temperaturas corporais superiores em relação ao grupo exposto apenas ao frio. A peptidômica dos tecidos adiposos revelou a presença de 39 peptídeos presentes em BAT e 95 em WAT, sendo 24 peptídeos comuns entre ambos os tecidos. Desses, 11 peptídeos foram modulados positivamente nos grupos sob estímulo termogênico em relação ao grupo controle. Além disso, observou-se que, em relação ao controle, a exposição ao frio aumentou a abundância relativa da maioria dos peptídeos em ambos os tecidos, sugerindo um efeito robusto do frio sobre o perfil peptídico do BAT e do WAT. A análise do efeito desses 11 peptídeos em isolado rico de mitocôndrias de BAT indicou um peptídeo (P6) com potente capacidade de elevar o consumo de oxigênio mitocondrial por mecanismo possivelmente dependente de UCP1. Assim, este estudo estabelece um modelo potente de ativação de BAT e indução de browning de WAT pela combinação da exposição de camundongos ao frio com tratamento com pioglitazona, identifica os peptídeos presentes em ambos os tecidos e verifica a modulação dos mesmos sob o estímulo termogênico, e propõe um papel biológico potencial para esses peptídeos na respiração mitocondrial. Esses resultados abrem perspectivas para o estudo de novas moléculas bioativas com potencial aplicação em estratégias terapêuticas voltadas ao controle da obesidade e doenças associadas.