Biomarcadores periféricos nos transtornos psicóticos: a influência de características clínicas, estágio da doença e tratamento

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Noto, Cristiano de Souza [UNIFESP]
• Orientador(a): Brietzke, Elisa Macedo [UNIFESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• dARK ID: ark:/48912/0013000020jp8
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
• Palavras-chave em Português: Biomarcadores; Esquizofrenia; Sistema imunitário; Estresse oxidativo; Psicoses
• Palavras-chave em Inglês: Biomarkers; Schizophrenia; Immune system; Oxidative stress; First episode psychosis
• Link de acesso: http://repositorio.unifesp.br/handle/11600/47754; https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=2554507

A esquizofrenia é uma doença crônica, com grande impacto na vida do indivíduo e de seus familiares. Sua origem está relacionada a uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais ao longo do desenvolvimento cerebral. Apesar dos avanços nas pesquisas, ainda não existem marcadores biológicos que confirmem o diagnóstico, indiquem o prognóstico, ou auxiliem na escolha terapêutica. Alterações no sistema imunológico e nos processos de oxidação tem sido consistentemente associadas à esquizofrenia e indicadores desses processos surgem como promissores biomarcadores. No entanto, a literatura atual ainda é bastante heterogênea, e o papel de fatores como o uso de medicação ou a variabilidade fenotípica da esquizofrenia, permanecem como desafios científicos a serem transpostos. Nesta tese são apresentados sete estudos que investigam biomarcadores relacionados à inflamação e ao estresse oxidativo em diferentes aspectos da doença. Objetivos: Investigar os transtornos psicóticos de maneira longitudinal, multifásica e multimodal, levando em consideração a heterogeneidade clínica presente. Para tanto, foi explorado o perfil de biomarcadores imunológicos e oxidativos, através da avaliação de diferentes subgrupos da doença (primeiro episódio, virgens de tratamento, presença de depressão, pré e pós tratamento, presença de refratariedade ao tratamento). Também foram avaliadas as relações entre biomarcadores inflamatórios, oxidativos e genéticos. MÉTODOS: Foram recrutados pacientes no primeiro episódio psicótico (PEP), virgens de tratamento, sendo acompanhados por período médio de 8 semanas, antes e depois do uso de risperidona. Também foram avaliados pacientes em estágios mais avançados, portadores de esquizofrenia, com mais de 1 ano de doença. Os pacientes receberam diagnóstico através da SCID, com avaliação psicopatológica através da PANSS e CDSS. Resultados: Pacientes no PEP apresentam aumento dos níveis de interleucina (IL)- 6, IL-10 e fator de necrose tumoral (TNF)-alfa quando comparados com controles xix xix saudáveis. Também apresentam aumento do potencial reativo antioxidante total (TRAP) e diminuição da atividade da paraoxonase (PON) 1. Aqueles no PEP com depressão apresentaram níveis mais altos de IL-4 e TNF-alfa em relação àqueles sem depressão, além de aumento da expressão da COMT e diminuição da expressão de NDEL1. Após o tratamento com risperidona, as três citocinas alteradas e, adicionalmente, IL-4 reduziram significativamente, além de diminuição dos níveis de hidroperóxidos de lipídios (LOOH) e aumento da atividade da PON1. A seguir, foi demonstrado que a combinação dos cinco biomarcadores (sTNF-R1, sTNF-R2, CCL11, IP-10, IL-4) podem prever o diagnóstico de esquizofrenia com uma sensibilidade de 70,0% e uma especificidade de 89,4%. Os pacientes refratários apresentaram perfil inflamatório distinto, com aumento nos níveis aumentados de sTNF-R1, sTNF-R2 e MCP-1. Por fim, níveis aumentados de IL-6 foi associado com expressão de AKT1 e DROSHA reduzida, enquanto aumento da IL-10 está associado com aumento da expressão de NDEL1, DISC1 e MBP. IL-6 também aumentou significativamente a expressão de AKT1, DICER1, DROSHA e COMT induzida por risperidona. Conclusão: Foi demonstrado que uma disfunção no sistema imunológico e no equilíbrio oxidativo já está presente desde o início da esquizofrenia, precedendo o uso de antipsicóticos. Além disso, foi apontado que a risperidona apresenta efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. Características como a depressão e a refratariedade ao tratamento também apresentam um perfil imunológico específico. Por fim, foi proposto que as citocinas inflamatórias tem um importante papel na regulação de processos oxidativos e de expressão gênica. Utilizando uma abordagem inovadora e buscando convergência entre diferentes metodologias, os resultados obtidos geraram novas perspectivas na compreensão dos mecanismos fisiopatológicos associados à neurobiologia da esquizofrenia.