Busca por novos compostos para o tratamento das leishmanioses explorando o scaffold eugenol/1,2,3-triazol

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Evangelista, Roberta da Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Viçosa; Agroquímica
• Palavras-chave em Português: Eugenol - Derivados - Síntese; Leishmaniose - Tratamento; CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA::SINTESE ORGANICA
• Link de acesso: https://locus.ufv.br/handle/123456789/32966; https://doi.org/10.47328/ufvbbt.2024.542

O eugenol (4-alil-2-metoxifenol) é um líquido amarelado encontrado em diversas espécies vegetais, conhecido por apresentar várias bioatividades, incluindo atividade antileishmanial. O presente trabalho descreve a síntese e a avaliação da atividade antileishmanial de dois grupos de derivados do eugenol contendo fragmentos 1,2,3- triazólicos em suas estruturas. O primeiro grupo de compostos consistiu em derivados diidroxilados que foram obtidos por meio de uma rota sintética que envolveu: i) epoxidação do eugenol com ácido meta-cloroperbenzóico (m-CPBA), resultando em (±) 2-metoxi-4-(oxiran-2-ilmetil)fenol (1) com 99% de conversão; ii) reação de abertura de anel de epóxido de (1) com azida de sódio, gerando (±) 4-(3-azido-2-hidroxipropil)- 2-metoxifenol (2) com 94% de rendimento; iii) reação CuAAC [reação de cicloadição (C) 1,3-dipolar entre um alcino terminal (A) e uma azida orgânica (A) catalisada por cobre (Cu(I))] entre a substância 2 e diferentes alcinos terminais, resultando em dezoito derivados diidroxilados (3a−3r) com rendimentos variando de 30% a 89%. O segundo grupo de compostos consistiu em derivados do orto eugenol contendo grupos 1,2,3-triazólicos. A obtenção de vinte e dois derivados do orto eugenol foi possível por meio das seguintes etapas: iv) alquilação do guaiacol com brometo de alila resultando na obtenção de 1-(aliloxi)-2-metoxibenzeno (rendimento de 93%); v) rearranjo de Claisen conduzido com 1-(aliloxi)-2-metoxibenzeno resultando no orto eugenol (rendimento de 82%); vi) procedimentos de alquilação realizados com o orto eugenol produziram 1-alil-3-metoxi-2-(prop-2-in-1-iloxi)benzeno (rendimento de 73%) e 1-alil-3-metoxi-2-(pent-4-in-1-iloxi)benzeno (rendimento de 53%); vii) reações CuAAC envolvendo os alcinos obtidos em vi com diferentes azidas benzílicas resultaram em vinte e dois derivados do orto eugenol com funcionalidades 1,2,3-triazol (rendimento de 48% a 93%).Os compostos foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel e caracterizados pelas espectroscopias no infravermelho (IV) e de ressonância magnética nuclear (RMN) de 1H e 13C, bem como espectrometria de massas de alta resolução. A avaliação inicial da citotoxicidade dos compostos 3a−3r e os derivados do orto eugenol contendo grupos 1,2,3-triazólicos na concentração de 10 µmol L-1mostrou que os derivados do eugenol não possuem citotoxicidade relevante em macrófagos RAW 264.7 e são menos citotóxicos do que o fármaco comercial anfotericina B. Subsequentemente, os derivados,também na concentração de 10 µmol L-1, tiveram seus efeitos avaliados frente a amastigotas do parasito Leishmania braziliensis, causador da leishmaniose tegumentar. Os compostos (±)-4- (3-(4-butil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-2-hidroxipropil)-2-metoxifenol (3e), (±)-4-((1-(2- hidroxi-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)propil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)-3- metoxibenzaldeido triazol e (3h), 4-((2-alil-6-metoxi)fenoximetil)-1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3- 4-((2-alil-6-metoxi)fenoximetil)-1-(4-trifluorometoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol foram os mais eficazes em reduzir a viabilidade celular em aproxidamente 40%. Os valores de CC50 (concentração citotóxica 50% frente a macrófagos), IC50 (Concentração Inibitória 50% frente a amastigotas) e IS (índice de seletividade) foram determinados para 3e (CC50> 200 µmol L-1, IC50 = 17,48 µmol L-1 e IS = 11,4), 3h (CC50> 200 µmol L-1, IC50 = 37,87 µmol L-1, e IS = 5,3), 4-((2-alil-6-metoxi)fenoximetil)- 1-(4-clorobenzil)-1H-1,2,3-triazol (CC50 = 274,5 μmol L-1, IC50 = 28,09 μmol L-1 e IS = 9,7) e 4-((2-alil-6-metoxi)fenoximetil)-1-(4-trifluorometoxibenzil)-1H-1,2,3-triazol (CC50> 300 μmol L-1, IC50 = 52,03 μmol L-1 e IS > 5,7). Os compostos estudados no presente trabalho, explorando o scaffold eugenol/1,2,3-triazol, têm potencial como novos agentes leishmanicidas contra L. braziliensis e podem representar um ponto de partida para o desenvolvimento de tratamentos alternativos para leishmaniose tegumentar. Palavras-chave: Eugenol; Reação Click; Antileishmanial; Leishmaniose tegumentar.