Resposta imune do hospedeiro murino às infecções fúngicas : uma abordagem transcritômica

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2023
Autor(a) principal: Hurtado Erazo, Fabián Andrés
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Resposta imunológica
Infecções fúngicas
Paracoccidioidomicose
Criptococose
Link de acesso: http://repositorio2.unb.br/jspui/handle/10482/46746
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.
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spelling Resposta imune do hospedeiro murino às infecções fúngicas : uma abordagem transcritômicaResposta imunológicaInfecções fúngicasParacoccidioidomicoseCriptococoseTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2022.O aumento das infecções fúngicas sistêmicas associadas à emergente necessidade de novas alternativas terapêuticas impõem a necessidade de conhecimento dos mecanismos de controle da expressão gênica relacionados à regulação da resposta imune. Dados da literatura demonstram que as infecções fúngicas representam uma impactante causa de morbidade e mortalidade, especialmente no que tange ao universo crescente de imunocomprometidos. Compreender as bases da resposta imune protetora do hospedeiro às infecções fúngicas pode ajudar a prever a progressão da doença e influenciar diretamente o tratamento e o prognóstico do paciente. Há grande diversidade de espécies de fungos que afetam os seres humanos e que causam estas infecções. Fungos como Paracoccidioides brasiliensis e Cryptococcus neoformans, entre outros, são os agentes etiológicos da paracoccidioidomicose e criptococose, respectivamente. As primeiras células a detectar a infecção são os macrófagos e as células dendríticas, que reconhecem e fagocitam o fungo desencadeando a resposta imune inata necessária à erradicação da infecção. A resposta do hospedeiro à interação com patógenos microbianos envolve ampla reprogramação gênica, que é finamente regulada tanto para conter ou eliminar efetivamente o patógeno, bem como para orquestrar uma resposta imune adaptativa efetiva e protetora. Esse estudo visou a caracterização do perfil transcritômico de fagócitos em resposta aos modelos de infecção por P. brasiliensis e C. neoformans, a fim de contribuir a um melhor entendimento das bases moleculares da interação patógeno-hospedeiro. O primeiro trabalho, foi focado na análise do transcritoma de células dendríticas derivadas da medula óssea (BMDCs) de camundongos resistentes (A/J) e suscetíveis (B10.A) em resposta à infecção por P. brasiliensis. O segundo trabalho, foi direcionado à análise transcritômica de macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs) de camundongos em resposta à infecção pelas linhagens capsulares (B3501) e acapsulares (Cap67) de C. neoformans. Neste sentido, empregamos o sequenciamento de RNA para fornecer uma imagem global da expressão gênica do hospedeiro em resposta aos dois modelos de infecção. Os principais resultados mostraram que as BMDCs do camundongo suscetível apresentaram uma resposta mais intensa à infecção por P. brasiliensis, sugerindo que uma precoce reação imunológica exagerada ao fungo pode estar ligada à suscetibilidade do hospedeiro. Adicionalmente, as BMDCs reprimem processos/genes envolvidos na apresentação de antígenos, como na atividade lisossômica e na autofagia. Os resultados sugerem que a deficiência nesses processos é parcialmente responsável pela ativação ineficiente da resposta imune adaptativa no modelo susceptível da paracoccidioidomicose. Por outro lado, os resultados do modelo de infecção por C. neoformans mostraram um atraso na ativação de uma resposta imune inata e adaptativa adequada em macrófagos infectados pela linhagem encapsulada, afetando a apresentação de antígenos e a ativação dos macrófagos. Adicionalmente, houve um aumento da modulação de vários microRNAs nos macrófagos infectados com a linhagem encapsulada. Esses resultados contribuíram para a compreensão dos mecanismos celulares e moleculares da interação patógeno-hospedeiro entre fagócitos e fungos patogênicos.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).The increase in systemic fungal infections associated with the emerging need for new therapeutic alternatives imposes the need for knowledge of the gene expression mechanisms underlying the regulation of immune response. Literature data demonstrate that fungal infections represent an impacting cause of morbidity and mortality, especially with regard to the growing universe of immunocompromised people. Understanding host´s protective immune responses to fungal infections can help predict disease progression and directly influence patient treatment and prognosis. There is a great diversity of fungal species that affect humans and cause these infections. Fungi such as Paracoccidioides brasiliensis and Cryptococcus neoformans, among others, are the etiologic agents of paracoccidioidomycosis and cryptococcosis, respectively. The main cells detecting the infection are the macrophages and dendritic cells, which recognize and phagocytose the fungus, mounting an innate immune response necessary to eradicate the infection. The host’s response to interaction with microbial pathogens involves extensive gene reprogramming, which is finely regulated both to effectively contain or eliminate the pathogen, as well as to orchestrate an effective and protective adaptive immune response. This study aimed to characterize the transcriptomic profile of phagocytes in response to infection models by P. brasiliensis and C. neoformans, in order to contribute to a better understanding of the molecular bases of the host-pathogen interaction. The first work was focused on the analysis of the transcriptome of bone marrow-derived dendritic cells (BMDCs) from resistant (A/J) and susceptible (B10.A) mice in response to infection by P. brasiliensis. The second work was directed to the transcriptomic analysis of mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs) in response to capsular (B3501) and acapsular (Cap67) strains of C. neoformans. In this regard, we employed RNA sequencing to provide a global landscape of host gene expression in response to the two infection models. The main results showed that BMDCs from the susceptible mouse showed a stronger response to P. brasiliensis infection, suggesting that an early exaggerated immune reaction to the fungus may be linked to host susceptibility. Additionally, BMDCs also repress genes/processes involved in antigen processing and presentation, such as lysosomal activity and autophagy. These results suggest that impairment at these processes is partially responsible for the inefficient activation of the adaptive immune response in the susceptible model of paracoccidioidomycosis. On the other hand, results from the C. neoformans infection model showed a delay in the activation of an adequate innate and adaptive immune response in macrophages infected by the encapsulated strain, affecting antigen presentation and macrophage activation. Additionally, there was an increase in the modulation of several microRNAs in macrophages infected with the encapsulated strain. These results contributed to the understanding of cellular and molecular mechanisms of host-pathogen interaction between phagocytes and pathogenic fungi.Faculdade de Medicina (FMD)Programa de Pós-Graduação em Patologia MolecularPereira, Ildinete SilvaGrynberg, PriscilaHurtado Erazo, Fabián Andrés2023-10-25T20:39:12Z2023-10-25T20:39:12Z2023-10-252023-01-06info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfHURTADO ERAZO, Fabián Andrés. Resposta imune do hospedeiro murino às infecções fúngicas: uma abordagem transcritômica. 2022. xviii, 106 f., il. Tese (Doutorado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2022.http://repositorio2.unb.br/jspui/handle/10482/46746porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2023-10-25T20:39:13Zoai:repositorio.unb.br:10482/46746Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2023-10-25T20:39:13Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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