O papel dos inflamassomas na disfunção metabólica : impacto na comunicação entre adipócitos e macrófagos

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2021
Autor(a) principal: Ribeiro, Dalila Juliana Silva
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Inflamassomas
Tecido adiposo
Obesidade
Imunometabolismo
ASC
Link de acesso: https://repositorio.unb.br/handle/10482/42398
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2021.
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spelling O papel dos inflamassomas na disfunção metabólica : impacto na comunicação entre adipócitos e macrófagosInflamassomasTecido adiposoObesidadeImunometabolismoASCTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2021.O papel dos tecidos adiposos foi estabelecido há muito tempo como um importante órgão endócrino e como mediador de processos em outros órgãos e sistemas, não apenas durante distúrbios metabólicos, mas também na manutenção da homeostase. O tecido adiposo marrom (BAT) e o tecido adiposo branco (WAT) têm características metabólicas diferentes e ambos podem modular a resposta inflamatória. A inflamação pode ser desencadeada pelos inflamassomas, os quais são complexos proteicos que atuam como plataformas de ativação para a protease caspase-1, que leva à um tipo pró- inflamatório de morte celular denominado piroptose e à maturação e liberação das citocinas IL-1b e IL- 18, num processo dependente da proteína adaptadora ASC. Já está estabelecida a relevância da regulação do inflamassoma no processo relacionado ao imunometabolismo. Porém, pouco se sabe sobre o papel dos inflamassomas nos mecanismos envolvidos na interação do sistema imunológico com o tecido adiposo e seu impacto nos processos imunometabólicos celulares e no estabelecimento de doenças metabólicas. Neste trabalho avaliamos a função da proteína adaptadora ASC em um modelo in vivo de obesidade induzida por dieta e exploramos os efeitos regulatórios e moduladores que os produtos de secreção dos tecidos adiposos (AT-CM) possuem sobre macrófagos, entendendo o papel que a ativação dos inflamassomas tem neste processo. Inicialmente, observamos que a ausência de ASC promove um maior ganho de peso e esteatose hepática sob dieta hiperlipídica. Curiosamente, no entanto, este fenótipo aparente mais obeso foi acompanhado por uma inflamação menor no fígado. Posteriormente, AT-CM de BAT e WAT provenientes de camundongos C57BL/6J foram utilizados para tratar macrófagos com o inflamassoma pré-ativado ou não. O pré-tratamento com AT-CM de ambos os tecidos adiposos diminui a secreção de IL-1b em macrófagos ativados, embora essa redução seja ainda mais proeminente usando BAT AT-CM. Interessantemente, AT-CM de ambos os tecidos, preveniu a morte celular em macrófagos estimulados com LPS + Nigericina. Além disso, a expressão de NLRP3, a ativação da caspase-1 e a formação de ASC specks são reduzidas nas células incubadas com AT-CM. Este efeito não foi mediado específicamente por TLR4, uma vez que as células estimuladas com TLR2 e os agonistas de TLR8 se assemelham à mesma resposta. AT-CM de BAT e WAT foram capazes de alterar o padrão de expressão gênica global de macrófagos estimulados com LPS, com expressão diferenciada de genes envolvidos com o estabelecimento do perfil anti- inflamatório. Análise de sequenciamento de nova geração apontou ainda para modulação de genes envolvidos com processos metabólicos em macrófagos cultivados apenas com AT-CM. Também na ausência de LPS, o uso de AT-CM WAT por 24 horas induziu macrófagos a adotarem um perfil mais bioenergético que o cultivo com AT-CM BAT. Ao utilizarmos AT-CM proveniente de animais knokcout para diferentes componentes do inflamassoma, encontramos uma diminuição na taxa de consumo de oxigênio e acidificação extracelular em macrófagos. De forma geral, esse trabalho demonstrou o importe papel que os componentes dos inflamassomas possuem no estabelecimento da obesidade, esteatose hepática e manutenção da homeostase imunometabólica, bem como sobre a comunicação e interação entre tecidos adiposos e macrófagos.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).The role of the adipose tissues has been long established as an important endocrine organ and as a mediator of processes in other organs and systems, not only during metabolic disorders but also in a homeostatic, healthy state. Brown adipose tissue (BAT) and white adipose tissue (WAT) have different metabolic features and both can modulate the inflammatory response. Inflammation can be triggered by inflammasomes, protein complexes that act as activation platforms for the protease caspase-1, leading to a proinflammatory cell death modality called pyroptosis and to maturation of the cytokines IL-1β and IL-18, in a process dependent on the adaptor protein ASC. It is already established the inflammasome regulation relevance on immunometabolism related process. However, little is known about the role of inflammasomes in the mechanisms involved in the interaction between immune system and the adipose tissue and its impact on cell metabolic processes. In this work, we evaluated the function of the adapter protein ASC in an in vivo diet-induced obesity model and explored the regulatory and modulatory effects that the secretion products of the adipose tissues (AT-CM) display on macrophages, investigating the role of inflammasomes’ activation on this process. Initially, we observed that the absence of ASC favored a greater weight gain and liver steatosis under a high-fat diet had. Interestingly, however, this apparent more obese phenotype was accompanied by a smaller inflammation on the liver. Later, BAT and WAT AT-CM derived from C57BL/6J mice were used for treating macrophages which inflammasome was pre-activated or not. Pretreatment with AT-CM from both adipose tissues decreases the IL-1b secretion in activated macrophages, although this reduction is even more prominent using BAT AT-CM. Interestingly, AT-CM from both tissues, prevented cell death in macrophages stimulated with LPS + Nigericin. Furthermore, NLRP3 expression, caspase-1 activation and ASC speck formation are reduced within the AT-CM incubated cells. This effect was not specifically mediated by TLR4, since cells stimulated with TLR2 and TLR8 agonists resemble the same response. BAT and WAT AT-CM were capable of changing the global gene expression patterns in LPS-stimulated macrophages with DEGs involved on the establishment of an anti-inflammatory profile. Next Generation Sequencing analysis also showed modulation of metabolic process related genes on macrophages cultivated only with AT-CM. In the absence of LPS, macrophages cultivated with WAT AT-CM for 24 hours presented a more bioenergetic phenotype compared to WAT AT-CM. Inflammasome knockout derived AT-CM induced a decreased on the OCR and ECAR levels on macrophages. Taken together, our data indicates a prominent role of inflammasome components during obesity establishment, hepatic steatosis and maintenance of immunometabolic homeostasis, as well as the interplay among adipose tissues and macrophagesMagalhães, Kelly GraceRibeiro, Dalila Juliana Silva2021-11-22T19:17:58Z2021-11-22T19:17:58Z2021-11-222021-08-19info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfRIBEIRO, Dalila Juliana Silva. O papel dos inflamassomas na disfunção metabólica: impacto na comunicação entre adipócitos e macrófagos. 2021. 153 f., il. Tese (Doutorado em Biologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/42398A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2023-07-08T00:05:38Zoai:repositorio.unb.br:10482/42398Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2023-07-08T00:05:38Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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