Estudos de modelagem molecular, de homologia e ancoramento de proteínas dead-box ddx3 para fins de desenvolvimento de compostos antivirais

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Oliveira, Alisson Felipe de
• Orientador(a): Paula, Favero Reisdorfer
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Pampa
• Programa de Pós-Graduação: Mestrado Acadêmico em Ciências Farmaceuticas
• Departamento: Campus Uruguaiana
• País: Brasil
• Palavras-chave em Português: Homology modeling; DEAD BOX DDX3; Prediction of bioactivity and physicochemical properties; Molecular anchoring; Antivirals; Modelagem de homologia; Predição de bioatividade e propriedades físico-químicas; Ancoramento molecular; Antivirais
• Área do conhecimento CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE
• Link de acesso: https://repositorio.unipampa.edu.br/jspui/handle/riu/8415

O surgimento de múltiplas cepas resistentes a fármacos são um risco de falha na terapia antiviral. Em consequência dessa condição, existe a necessidade de identificar fármacos novos que possam ser utilizados contra esses patógenos no desenvolvimento de agentes terapêuticos seguros e efetivos. Estudos recentes sugerem que cofatores celulares estão envolvidos em etapas importantes da replicação viral. O DEAD-box RNA helicase DDX3 é uma enzima humana que interage com proteínas codificadas por alguns vírus, e que a usam para favorecer a sua replicação. No presente trabalho, realizamos estudos de modelagem de homologia de proteínas e ancoramento molecular, predição de toxicidade e de bioatividade de compostos candidatos a antivirais. Uma vez que a estrutura tridimensional de DDX3 humana em sua conformação fechada não está disponível experimentalmente, DDX3 foi predita por modelagem de homologia a partir da ferramenta MODELLER 9v20, utilizando múltiplos modelos. A minimização de energia de proteína modelada foi feita usando os softwares Chimera 1.10.1 e validada pelo gráfico de Ramachandran com 99.7% de resíduos de DDX3 na região permitida, sendo que o fator de qualidade geral foi de 78.247 usando o software ERRAT o que resultou em dados validados por suas qualidades estereoquímicas. O modelo protéico foi utilizado para ancoragem dos compostos tidiazuron e cetoprofeno inibidores potenciais da DDX3 utilizando o software Autodock 4.2. Curiosamente, entre os resíduos de ligação de ambos os compostos estão a PHE 357 e o THR 323. Estes resíduos desempenham papel fundamental na atividade dos inibidores da DEAD-BOX DDX3. Assim, este estudo fornece mais informações sobre as relações inibitórias da helicase DDX3 e abre caminhos para a concepção de estratégias eficazes para superar a resistência aos antivirais ao inibir a replicação de vírus que utilizam cofatores celulares. Além disso, os perfis de bioatividade como o “druglikeness”, “drugscore” e filtro de propriedades físico-químicas da regra dos cinco de Lipinski, desses compostos resultaram em valores promissores e, portanto, esses potenciais agentes inibidores podem ser tomados em estudos pré-clínicos e clínicos como terapia antiviral.