Sistemas poliméricos multifuncionais baseados em micropartículas contendo nanocarreadores para liberação colônica da camptotecina

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Boni, Fernanda Isadora
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: quitosana; goma gelana; ácido hialurônico; nanocápsulas; angiogênese; mucoadesão
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/235309

A superexpressão de receptores na superfície das células tumorais representa um potencial alvo para a vetorização de fármacos no tratamento do câncer. O desenvolvimento de nanopartículas com superfície modificada é uma importante estratégia tecnológica para promover a interação específica com as células tumorais, objetivando um tratamento mais seletivo. Nesse trabalho, sistemas para a via oral, baseados em nanocápsulas (NCs) microencapsuladas em matrizes de goma gelana (GG) e pectina (P) ou amido resistente (AR) foram desenvolvidos como plataforma para a vetorização cólon-específica da camptotecina (CPT), como potencial estratégia para o tratamento local do câncer colônico. Primeiramente, micropartículas vazias (MPs) de GG:P ou GG:AR foram obtidas pelo método de geleificação ionotrópica utilizando os Ca2+ e/ou Al3+ . As MPs apresentaram diâmetro na faixa de 889 a 1793 µm e elevada circularidade. As MPs obtidas a partir de GG:P reticuladas com Al3+ apresentaram o menor diâmetro médio (889 µm). Entre as compostas por GG:AR, a reticulação com Ca2+ (GACa) resultou na formação de partículas menores (~ 1607 µm). A capacidade de absorção de líquido das MPs foi elevada em pH 1,2 e 6,8, no entanto, as taxas de absorção do meio ácido foram menores, principalmente para a GACa. A porcentagem de erosão das MPs foi maior em pH 1,2 (20 a 26 %) e aparentemente ocorreu a nível superficial. Em pH 6,8, a porcentagem de erosão foi de2,5 a 22,6 %, ocorrendo de forma homogênea ao longo da matriz. A reticulação com Ca2+ da GG:AR promoveu uma redução expressiva da degradação enzimática (pH 1,2 e 6,8), atributo promissor para a proteção do fármaco contra a degradação gástrica. A capacidade mucoadesiva das MPs foi evidenciada em ensaio ex vivo com mucosa intestinal suína. Com base nas propriedades consideradas promissoras, as partículas GACa e GPCa forma selecionadas para a incorporação das NCs. Na segunda etapa do trabalho, NCs foram obtidas pelo método de emulsificação/evaporação do solvente, e revestidas com quitosana (QS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HP) e/ou ácido hialurônico (AH), a fim de modular as propriedades de superfície. Para tal, nanoemulsões aniônicas foram obtidas variando-se a concentração de polissorbato 80 e revestidas com QS, promovendo a inversão do potencial zeta das partículas formadas. As NCs com a proporção de 1,8 e 3,6:1 de lecitina:QS, foram posteriormente revestidas com AH e HP. As NCs com múltiplas camadas de revestimento com diâmetro < 250 nm, PDI de ~0,25 e potencial zeta de -15 a -31 mV, foram selecionadas para a incorporação da CPT. A eficiência de incorporação da CPT foi >94% e a adição do fármaco resultou na redução do diâmetro das partículas. O ensaio de permeação ex vivo demonstrou que a nanoencapsulação reduziu a taxa de permeação da CPT através da mucosa intestinal em até 3,5×, e o revestimento com AH e HP reduziu o percentual de permeação em 2× comparado às NCs revestidas apenas com QS. A capacidade mucoadesiva das NCs foi demonstrada em testes com mucina, simulando o pH gástrico e entérico. A nanoencapsulação não reduziu a atividade antiangiogênica da CPT, em ensaio com a CAM. Para as NCs contendo CPT, observou-se a ação antiangiogênica localizada, provavelmente devido à capacidade muco/biodesiva, sendo um efeito vantajoso para ação local e redução de efeitos adversos sistêmicos. Na terceira etapa do trabalho, as NCs foram microencapsuladas nas MPs obtidas previamente obtidas, apresentando rendimento entre 80 e 89%, e partículas com diâmetro entre 756 e 921 µm. A eficiência de incorporação das NCs variou de 16 a 56 %, sendo a composição do revestimento das NCs e da matriz das MPs fatores que influenciaram significativamente esse parâmetro. Estudos de mucoadesão in vitro e ex vivo evidenciaram a elevada capacidade mucoadesiva dos sistemas em segmentos do intestino delgado, cólon suíno e discos de mucina, comportamento que pode favorecer a imobilização do sistema no órgão alvo. O ensaio de digestão in vitro indicou a susceptibilidade da matriz à ação enzimática em ambiente gástrico, favorecendo a liberação da CPT nesse meio. As NCs apresentaram um conjunto de atributos favoráveis, demonstrando ser uma plataforma promissora para o tratamento local do câncer colônico, explorando uma via indireta de inibição da progressão tumoral.