Síntese e avaliação antibacteriana e antimicobacteriana de 4-hidroxiderricina e seus análogos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Theodoro, Reinaldo dos Santos [UNESP]
• Orientador(a): Regasini, Luis Octavio [UNESP], Rocha, Miguel Divino da
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: 4-hidroxiderricina; Chalconas preniladas; Acoplamento de Suzuki; Rearranjo sigmatrópico; Redução; Bactérias; Micobactérias; Fungos; Bioisosterismo; Biofilme; 4-hydroxyderricin
• Palavras-chave em Inglês: Prenylated chalcones; Suzuki coupling; Sigmatropic rearrangement; Reduction; Bacteria; Mycobacteria; Fungi; Bioisosterism; Biofilm
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/216920

As infecções microbianas e a resistência aos antibióticos têm sido os desafios mais significativos que ameaçam a saúde pública atualmente. A 4-hidroxiderricina (4HD) é uma chalcona prenilada de ocorrência natural que foi isolada da Angelica keiskei (Ashitaba) e demonstra múltiplas atividades farmacológicas, principalmente antibacteriana. Neste contexto, 4HD e três séries de análogos foram planejados, sintetizados e investigados contra bactérias, micobactérias e fungos clinicamente importantes. Este trabalho utilizou a 4-hidroxiderricina como protótipo para o planejamento de análogos, os quais foram concebidos pela permutação da subunidade p-hidroxila por grupos eletrodoadores e eletro-atratores (Série I), além das modificações nas subunidades 2'-hidroxila, 3'-prenila e 4'-metoxila (Série II) e reduções da cetona α,β-insaturadas (Série III). Foram descritas a síntese de 111 substâncias, incluindo intermediários (68) e substâncias-alvo (45), sendo 26 novas e 8 produtos naturais. As substâncias-alvo (1 - 45) foram preparadas através de reações de Iodações Regiosseletivas, O-Metilações, Proteções, Condensações Aldólicas entre aldeídos e cetonas via catálise básica, Acoplamentos de Suzuki, Rearrajnos [1,3]-Sigmatrópicos, Desproteções e reações de Redução. Primeiramente, 4HD se mostrou fortemente ativo contra bactérias e micobactérias com valores de CIM de 1,56 - 400 μg.mL-1, principalmente contra bactérias gram-positivas. 4HD apresentou potente atividade inibitória contra biofilme de MSSA e MRSA com valores de CIMB50 de 1,56 e 0,78 μg.mL-1, respectivamente. Verificamos também que 4HD tem ação bactericida, por lesar a membrana citoplasmática de B. subtilis, com baixa citotoxicidade contra as células HaCaT. 4HD mostrou ser um potente agente antifúngico contra cepas de T. rubrum e T. mentagrophytes com valores de CIM de 0,9 - 31,2 μg.mL-1, e atividade moderada contra C. auris com valores de CIM de 31,2 μg.mL-1. 4HD agiu sinergicamente e potencializou a atividade da terbinafina em 5 a 10 vezes e do itraconazol em 2 a 4 vezes. Além disso, a membrana celular dos fungos dermatófitos foi o alvo do 4HD, pois o ergosterol exógeno diminuiu consideravelmente sua atividade antifúngica (CIM> 31,2 μg.mL-1). As atividades antibacterianas e antimicobacterianas dos derivados chalcônicos 2 - 38 foram de 1,56 a 400 μg.mL-1. Estudos de REA sugeriram que 3'-prenila, 2'-hidroxila e 4-hidroxila são pontos farmacofóricos fundamentais de 4HD para a atividade antibacteriana e antimicobacteriana. Além disso, a troca do grupo prenila em 4HD por um grupo benzila não alterou significativamente a atividade antibacteriana, proporcionando uma relação bioisostérica não-clássica entre essas duas subunidades. Derivados de chalconas reduzidas foram as classes de compostos mais ativos neste trabalho. A estratégia de redução da cetona α, β-insaturada causou aumento na atividade antibacteriana de algumas chalconas inicialmente inativas, como a 4'-O-metilbavachalcona (16). Além disso, a redução de 4HD formou as dihidrocalconas 29 e 30 e o 1,3-diarilpropano 35, que foram mais promissores que seu substrato, principalmente contra MSSA e MRSA. Portanto, a redução da cetona α, β-insaturada de 4HD não levou à perda da atividade antibacteriana. Os compostos 13, 29, 30 e 37 mostraram potente atividade na inibição do biofilme de MSSA e MRSA. O composto 29 (4-hidroxidihidroderricina) mostrou baixa citotoxicidade contra células HaCaT. Portanto, a 4-hidroxiderricina e seus análogos são promissores agentes antibacterianos e antifúngicos, podendo ser uma alternativa no tratamento e combate às diversas infecções causadas por essas bactérias, micobactérias e fungos. Assim, 4HD e 29 podem ser considerados compostos líderes promissores para a descoberta de novos fármacos.