Caracterização de variantes genéticas associadas às toxicidades relacionadas à PEG-Asparaginase na população pediátrica brasileira

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Cecconello, Daiane Keller
• Orientador(a): Michalowski, Mariana Bohns
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras; Asparaginase; Hipersensibilidade; Farmacogenética; Pancreatite; Variantes farmacogenômicos; Toxicidade; Criança; Pediatria; Brasil
• Palavras-chave em Inglês: Acute lymphoblastic leukemia; Hypersensitivity; Pharmacogenetics; Pancreatitis; Allergic reaction
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/295122

Introdução: A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o câncer infantil mais prevalente. A quimioterapia moderna melhorou significativamente os resultados, atingindo taxas de EFS de 80% e OS de quase 90% em países de alta renda. Em países de baixa e média renda, permanece abaixo de 70%, e essa diferença se deve a vários fatores. A variabilidade genética desempenha um papel nessas disparidades de resposta a medicamentos, apresentando variantes de nucleotídeo único (SNVs). A pesquisa farmacogenética visa identificar essas variantes no início do tratamento para prever respostas específicas a medicamentos de forma eficaz. A PEG-Asparaginase (PEG-ASNase) é um medicamento crítico no tratamento de LLA. No entanto, reações de hipersensibilidade e inativações silenciosas associadas à ASNase são grandes desafios para os pacientes. A detecção de variantes que reconheçam, com antecedência, pacientes que possam vir a desenvolver hipersensibilidade, como alergia clínica ou pancreatite à ASNase, ajudaria a otimizar o tratamento. As variantes em genes tais como NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK, e RGS6 influenciam a eficácia do tratamento e a ocorrência de reações adversas. Objetivos: Investigar a influência das variantes nos genes NFATC2, GRIA1, CNT03, MYBBP1A, ARGHAP28, ULK e RGS6 na predisposição à alergia e pancreatite induzidas pela PEG-ASNase, além de avaliar a frequência de hipersensibilidade, pancreatite e inativação silenciosa do medicamento, correlacionando-as a essas variantes. Métodos: Realizamos um estudo multicêntrico prospectivo em pacientes pediátricos diagnosticados com com LLA que receberam PEG-ASNase. O DNA foi obtido a partir de amostras de saliva. A genotipagem foi realizada através de sondas TaqMan para 8 alelos de interesse, sendo 6 que são frequentemente relacionados à hipersensibilidade em outras populações, incluindo GRIA1 (rs4958351), NFACT2 (rs6021191), CNOT3 (rs73062673), GR1A1 (rs6890057), ARGHAP28 (rs9958628) e MYBBP1A (rs3809849); e 3 relacionados à pancreatite RGS6 (rs17179470), ULK2 (rs281366) e MYBBP1A (rs3809849). Resultados: Um total de 441 pacientes foram incluídos, com 9,7% apresentando reações alérgicas clínicas, 3,4% apresentando pancreatite e 10,1% com inativação silenciosa (atividade da ASNase < 0,1 UI/mL). Pacientes que apresentaram reação alérgica apresentaram associação com inativação silenciosa (p < 0,05). Para todos os genes, a população encontra-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg. As variantes de cada gene não apresentaram associação com reação alérgica ou pancreatite (p > 0,05). A variante rs6021191 no gene NFATC2 apresentou correlação com a cor da pele (p = 0,017). Indivíduos portadores do alelo de risco T (genótipos AT ou TT) apresentaram maior frequência de autodeclaração de cor branca. Conclusões: Não foram observadas associações estatisticamente significativas entre as variantes selecionadas e hipersensibilidade ou pancreatite relacionada à PEG-ASNase nesta coorte. No entanto, os achados contribuem para a caracterização de perfis genéticos na população pediátrica brasileira e embasam futuras abordagens farmacogenômicas.