História natural da ataxia espinocerebelar tipo 3/doença de Machado-Joseph com início na infância

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Donis, Karina Carvalho
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Machado-Joseph; Criança
• Palavras-chave em Inglês: Spinocerebellar ataxia 3; Machado - Joseph Disease,; Clinical manifestation in childhood
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/116803

Introdução: A Ataxia Espinocerebelar tipo 3 (SCA3), também chamada de Doença de Machado - Joseph (DMJ) é uma doença neurodegenerativa autossômica dominante causada pela expansão de uma sequência repetitiva CAG no gene ATXN3 localizado no cromossomo 14q32.1. Alelos normais contêm 12 a 43 repetições CAG; alelos causadores da doença contêm 51 ou mais repetições CAG (CAGexp). Existe uma forte correlação entre o tamanho da expansão e a gravidade da doença, e a antecipação é um fenômeno comum. Com idade de início média entre os 32 e os 40 anos, a SCA3/DMJ se apresenta com ataxia, disartria, disfagia com uma expressão clínica heterogênea e manifestações clínicas abrangendo mú ltiplos sistemas neurológicos como as vias piramidais e extrapiramidais, a sensibilidade e o neurônio motor inferior. O curso da SCA3/DMJ é invariavelmente progressivo, levando os pacientes à dependência funcional e ao retraimento social e não há tratamentos específicos para a condição. Estima-se que a sobrevida média após o início da doença seja de 21 anos. O inicio da doença na infância raramente foi relatado na literatura, e a progressão e característ icas da doença nesses casos não são conhecidas. Objetivo: caracterizar as manifestações clínicas e a progressão da doença em sujeitos portadores de SCA3/DMJ com idade de inicio da doença na infância. Métod os: casos com idade de início do primeiro sintoma igual ou anterior aos 12 anos (DMl-início-na-infância) foram identificados a partir do registro de casos diagnosticados com exame molecular e acompanhados no ambulatório de Neurogenética do Hospital ele Clínicas de Porto Alegre ele 2000 a 2014. Após consentimento, os pacientes foram entrevistados e examinados através das escalas cl ínicas SARA e NESSCA. As variáveis gênero, idade de início (ii), duração da doença (DD), as repetições CAG dos dois alelos, o gênero do genitor transmissor, a CAGexp do genitor e a antecipação foram obtidas e comparadas com os dados da coorte geral de casos da institu ição. Quando possível, essas comparações foram fe itas através de testes de qui-quadrado para variáveis categóricas, e de testes não paramétricas como Sperman e Mann-Whitney, para variáveis quantitativas. Doze meses após a primeira avaliação (baseline), as escalas NESSCA e SARA foram novamente aplicadas. As taxas de progressão da NESSCA e da SARA nesse intervalo foram medida através do teste modelo misto de coeficientes aleatórios sendo comparadas com as taxas obtidas em duas observações prospectivas prévias, realizadas em pacientes SCA3/DMJ com ii após os 12 anos: o estudo da história natural da SCA3/DMJ uti lizando a escala NESSCA (Jardim et ai, 2010) gerou o grupo Controle-I-IN, e o grupo placebo do e nsaio clín ico randomizado sobre o lítio (Saute et al,2014) gerou o grupo Controle-PL. Resultados: No período, 1317 pacientes (189 famílias) com SCA3/DMJ foram identificados na nossa instituição. Os 367 que fizeram o exame molecular fo ram analisados. Sua ii média ± dp (variação) foi de 34,1 ± 11 (5 a 59) anos. Oito pacientes de 6 fa mílias, todos heterozigotos para a CAGexp, foram identificados com DMI-início-na-infância (2,2% ). Sete dos oito DMJin ício-na-infância (87,5%) eram do sexo feminino (p = 0,057), a ii dos sintomas do grupo DMJ-início-na-infância variou entre 5 e 10 anos com mediana de 8 e intervalo inter-quartil 3 anos. A CAGexp variou de 80 a 91 repetições. A progressão da NESSCA foi de 0,8 pontos anuais em média no grupo Controle-PL e 2 pontos anuais em média no grupo DMJ-início-nainfância (p=O,OO L). A progressão da SARA foi de 0,6 pontos anuais em média no controle-PL e 2,3 pontos em média no grupo DMJ-início na infância (p=O,OOl). A escala NESSCA foi dividida em subescalas considerando sinais piramidais, extrapiramidais, ataxia, sinais de comprometimento periférico, disfagia, disartria e alterações oculomotoras. A progressão dessas subescalas foi comparada entre os dois grupos. Foi observado uma piora na progressão do grupo DMJ-início-na-infância nos sintomas extrapiramidais (p=0,006) e na disfagia (p=O,OOl). Conclusão: A DMI-início-na-infância está associada ao sexo feminino e apresenta uma velocidade de progressão maior do que os demais sujeitos com SCA3/MJD.