Variantes genéticas nos genes da família abc : implicações para a farmacocinética do metotrexato na terapia do câncer pediátrico

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Perotto, Stéfanie Thieme
• Orientador(a): Martins, Manoela Domingues
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmacogenética; Metotrexato; Variantes farmacogenômicos; Farmacocinética
• Palavras-chave em Inglês: Pharmacogenetics; Methotrexate; Pharmacogenomic variants; Pharmacokinetics
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/293380

O câncer é a principal causa de morte entre crianças e adolescentes em todo o mundo. Dentre os tipos mais comuns de cânceres infantis estão as leucemias, linfomas e o osteossarcoma. Embora possa exibir severos efeitos adversos imediatos e tardios, a quimioterapia ainda é um dos principais tratamentos para essas neoplasias e atua tanto em células tumorais como nas células normais. De modo geral, esses fármacos exibem estreitas janelas terapêuticas e, portanto, as diferenças entre as doses que produzem um efeito terapêutico e que causam toxicidade são limítrofes. O metotrexato (MTX) é um importante medicamento quimioterápico. No entanto, sua administração em altas doses exibe notável variabilidade farmacocinética e pode levar a eventos de toxicidade graves. Vários genes implicados no metabolismo e na depuração do MTX foram investigados para elucidar o papel da farmacogenética em oncologia. O presente estudo examinou a correlação entre variantes na família de genes ABC (genes transportadores) e níveis plasmáticos de MTX em pacientes pediátricos com câncer submetidos a tratamento com altas doses de MTX (HD-MTX). Este estudo observacional retrospectivo incluiu análise molecular de 69 pacientes pediátricos com câncer submetidos a tratamento com HDMTX. O sequenciamento de nova geração (NGS) foi usado para avaliar trinta e nove variantes genéticas em oito genes da família ABC. Os ciclos de quimioterapia foram agrupados de acordo com o tempo para a concentração de MTX reduzir para 0,2 µmol/L, sendo separados em dois grupos: depuração rápida ≤72h e depuração tardia >72h. Um total de 219 ciclos com informações de concentração plasmática de HD-MTX foram analisados. A redução nos níveis plasmáticos de MTX variou de 24h a 264h e a média foi de 80,8h ± 37,7h. Quatro variantes genéticas foram relacionadas à redução mais rápida (≤72h) nos níveis plasmáticos de MTX: rs2273697 em ABCC2 e rs2274405, rs2274406, rs899494 no gene ABCC4. Pacientes com os genótipos ABCC2 rs2273697 AA ou AG eliminaram MTX significativamente mais rápido do que aqueles com o genótipo GG (p=0,045). O mesmo foi observado com os genótipos ABCC4 rs2274405 TT (p=0,005), ABCC4 rs2274406 TT (p=0,029) e ABCC4 rs899494 AA (p=0,021). Nossas descobertas indicam que certas variantes genéticas em ABCC2 e ABCC4 estão ligadas à depuração acelerada de MTX em pacientes pediátricos com câncer submetidos ao tratamento HDMTX em nossa população.