Modulação do microambiente tumoral no glioblastoma : o papel do miR-27a-3p e do miR-155-5p na reprogramação metabólica, imunomodulação e progressão tumoral

• Ano de defesa: 2025
• Autor(a) principal: Weber, Augusto Ferreira
• Orientador(a): Figueiró, Fabrício
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Microambiente tumoral; Glioblastoma; Reprogramação metabólica; Imunomodulação; MicroRNAs; Perfilação da expressão gênica
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/292684

O glioblastoma (GBM) é um subtipo de glioma considerado o mais comum e agressivo entre os tumores do sistema nervoso central. Os aspectos que conferem características malignas são o alto grau de heterogeneidade intra e inter tumoral, associado à recidiva e falha terapêutica. O GBM possui um microambiente tumoral (TME) complexo que promove o crescimento e invasão tumoral, bem como a evasão imune, contribuindo para um mau prognóstico. Vários microRNAs (miRNAs) são importantes por influenciar a plasticidade e função das células no TME e, assim, regular a progressão tumoral. A presente tese buscou explorar o perfil de expressão de miRNAs em GBM e avaliar os impactos do silenciamento dos miRNAs altamente expressos em células de GBM e nas alterações celulares e moleculares, no metabolismo e na imunomodulação. O uso de análises in silico, seguido de validação in vitro/ex vivo, proporcionou a seleção de miRNAs diferencialmente expressos (DEmiRNAs), dos quais encontramos uma maior expressão do miR-27a-3p e do miR-155-5p tanto em linhagens celulares quanto em tecido tumoral. Visto sua importância na tumorigênese de GBM, no sistema imune e nas rotas metabólicas, a inibição dos alvos conduziram a uma redução da viabilidade celular e indução de morte por apoptose. Ainda, a supressão desses microRNAs conduziu a diferenciação de subconjuntos distintos de células imunes, favorecendo um cenário antitumoral, pró inflamatório e aumentou a expressão de genes apoptóticos nas células tumorais após a cocultura com células imunes. A inibição de expressão dos miRNAs também contribuiu para a manutenção da vias de sinalização de TGF-β, que parece ser bastante modulada pela ação dos miRNAs selecionados. A inibição conduz a uma redução da via afetando as principais enzimas metabólicas, e a captação de glicose e ainda conduz a uma modulação no sistema imune. Logo, a via em questão aparece como um grande alvo para intervenções terapêuticas já que contribui para um microambiente imunossupressor e desempenha papel na reprogramação metabólica das células tumorais. Diante das análises dos alvos gênicos e das vias enriquecidas por estes miRNAs podemos propor que há uma estrita relação com a modulação do sistema imune e no metabolismo e suas implicações na tumorigênese, podendo atuar como novas abordagens terapêuticas para o GBM.