Papel da eotaxina-1/ CCL11 na indução de senescência celular em fibroblastos pulmonares e a relação entre inflamação sistêmica e ansiedade no contexto da asma

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Lavandoski, Patricia
• Orientador(a): Guma, Fátima Theresinha Costa Rodrigues
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Quimiocina CCL11; Senescência celular; Fibroblastos; Envelhecimento; Asma
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/279227

A asma é uma doença crônica não transmissível, caracterizada pela hiperresponsividade brônquica e pela inflamação das vias aéreas em diferentes graus. Apesar de comumente associada a sintomas respiratórios, estudos recentes sugerem a presença de alterações compatíveis com o envelhecimento cronológico, bem como uma maior prevalência de doenças neuropsiquiátricas, em indivíduos asmáticos. Nesse contexto, o presente trabalho se propõe a investigar o papel da asma como um possível contribuinte para o processo de envelhecimento a nível celular e sistêmico, explorando os mecanismos subjacentes e destacando a influência da eotaxina-1/CCL11 nesse processo. Para isso, investigamos a capacidade de CCL11 de induzir senescência celular e os potenciais mecanismos envolvidos nesse desfecho na linhagem de fibroblastos pulmonares humanos MRC5. Nossos resultados demonstraram que a sinalização via eotaxina-1/ CCL11 desencadeou um aumento proeminente na produção de espécies reativas de oxigênio, acompanhado por uma elevada ativação de vias de resposta de dano ao DNA, evidenciada pela fosforilação de TP53 e H2AX. Essas alterações foram acompanhadas pela indução de senescência celular, evidenciada pelo aumento da atividade da enzima β-galactosidase associada à senescência, redução da capacidade proliferativa mediada por Ki-67 e aumento da secreção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e IL-8, mediadores importantes do fenótipo secretor associado à senescência. Além disso, análises adicionais in silico revelaram uma expressão elevada de CCL11, assim como de marcadores de envelhecimento celular, como CDKN2A (p16INK4a) e SERPINE1, em células epiteliais pulmonares de pacientes com asma atópica. Por fim, buscamos investigar no contexto da asma a presença de alterações sistêmicas classicamente atribuídas ao envelhecimento. Para isso, camundongos C57BL/6J machos foram submetidos a um protocolo de indução de asma por meio da inalação repetida do extrato comercial de poeira de ácaro doméstico da espécie Dermatphagoides pteronyssinus. Nossos resultados demonstraram um aumento na secreção de citocinas pró-inflamatórias não apenas no tecido pulmonar, mas também a nível sistêmico, evidenciado pelo aumento das concentrações plasmáticas de IL-4, INFγ e IL-17A. Ainda, observou-se uma redução no peso global e a exacerbação de comportamentos associados a ansiedade durante o teste de interação social em camundongos asmáticos, quando comparados ao grupo controle. Esses dados sugerem uma interconexão entre asma, inflamação sistêmica, alterações metabólicas e o desenvolvimento de doenças neuropsiquiátricas. Em suma, os dados apresentados ao longo dessa tese representam um avanço na ampliação da conceituação clássica da fisiopatologia da asma, elucidando seu papel na promoção precoce de diferentes alterações associadas ao envelhecimento, tanto a nível celular quanto sistêmico.