Caracterização clínico genética e através de métodos avançados de neuroimagem das paraparesias espásticas hereditárias

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Fussiger, Helena
• Orientador(a): Saute, Jonas Alex Morales
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Paraparesia espástica; Doenças genéticas inatas; Imagem de tensor de difusão; Xantomatose cerebrotendinosa; Neuroimagem; Genética
• Palavras-chave em Inglês: Hereditary spastic paraplegia; CNV; SPG4; Cerebrotendinous xanthomatosis; CTX; ENTPD1-NDD; SPG64; SPG76; Tractography; Corticospinal tract; Corticoreticulospinal tract
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/280845

Introdução: As paraparesias espásticas hereditárias (PEH) constituem um grupo de doenças neurodegenerativas monogênicas com grande heterogeneidade clínica e genética. Existem pelo menos 91 loci associados a essas doenças, que podem ser herdadas de forma autossômica dominante, autossômica recessiva, ligada ao X ou mitocondrial. A principal característica clínica das PEHs é a espasticidade dos membros inferiores, frequentemente acompanhada por hiperreflexia e sinal de Babinski. Clinicamente as PEHs são classificadas em formas não complicadas (ou puras) e em formas complicadas (PEH-C). Embora sejam condições raras, estudos populacionais recentes sugerem que sua prevalência é similar à de outras doenças neurológicas mais conhecidas, como as ataxias hereditárias e a esclerose lateral amiotrófica (ELA). No entanto, a epidemiologia dos subtipos mais frequentes de PEH na população brasileira e latino-americana ainda é limitada e precisa ser atualizada. Apesar de se entender que a principal característica clínica, a síndrome piramidal, ocorre devido à degeneração do trato corticoespinhal (TCS), essa assertiva ainda não está completamente clara na literatura. Há a possibilidade de envolvimento de outros tratos no surgimento das manifestações da doença. Através de estudos com neuroimagem multimodal, como a tractografia, é possível realizar estudos in vivo das PEHs e buscar novos biomarcadores para futuros ensaios clínicos randomizados (ECR). Métodos: A partir da atualização de dados da coorte de pacientes com fenótipo de PEH acompanhados no ambulatório de neurogenética do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) foi realizada análise molecular através de MLPA dos genes SPAST e ATL1 em pacientes sem diagnóstico. Três subtipos específicos de PEH com epidemiologia peculiar em nossa população – xantomatose cerebrotendínea (CTX), SPG64 (ou desordens do neurodesenvolvimento relacionadas ao gene ENTPD1 - ENTPD1-NDD) e SPG76 – foram detalhados através da busca de dados clínicos associados a outros centros do Brasil (CTX) e revisão sistemática da literatura (ENTPD1-NDD e SPG76). Pacientes com diagnóstico de SPG4, ENTPD1-NDD e SPG76, além de controles, realizaram tractografia do TCS, comparando os achados de fração de anisotropia (FA) e difusividade média entre os subtipos, controles e dados clínicos. Resultados: A atualização dos dados epidemiológicos mostrou que a SPG4 continua sendo a forma mais prevalente em nossa população e que a SPG7 é a forma autossômica recessiva mais comum. A CTX e a SPG76 representaram cada uma 6% do total de casos, e a ENTPD1-NDD foi responsável por 3% do total de casos. Não foram encontradas CNVs nos genes SPAST ou ATL1. O estudo multicêntrico de CTX descreveu 38 casos no Brasil, identificou três novas variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas, e encontrou uma maior prevalência 7 de manifestações neuropsiquiátricas e neuropatia desmielinizante. A revisão dos casos de ENTPD1-NDD do nosso centro revelou uma paciente com esplenomegalia, uma manifestação extraneurológica descrita pela primeira vez na literatura. A revisão sistemática da literatura, que incluiu 39 casos, mostrou início mais precoce em pacientes com variantes de perda de função. A fraqueza e o sinal de Babinski, acompanhados de hipo ou arreflexia em muitos pacientes, sugerem um acometimento diferenciado do TCS e do trato corticorreticuloespinal (TCRE) nesses casos. A revisão sistemática de SPG76 incluiu 112 pacientes e mostrou a associação de início precoce com a presença de variantes missense, achados de hipersinal junto aos cornos occipitais dos ventrículos laterais como um achado de neuroimagem por ressonância nuclear magnética frequente, e uma variante mais comum com possível efeito fundador em nossa população. Os achados multimodais de tractografia mostraram uma correlação inversa entre os valores de FA do TCS e a duração da doença nos casos agrupados de PEH. Conclusão: Nosso estudo mostrou que as prevalências dos principais subtipos de PEH em nossa população são semelhantes às encontradas na população mundial, mas não foram detectadas CNVs nos genes SPAST, algo observado em outras populações. Descrevemos a maior série de casos de CTX no Brasil, e uma das maiores mundiais, proporcionando um melhor entendimento da evolução da doença, e relatamos pela primeira vez achados extraneurológicos nas ENTPD1-NDD. Publicamos a revisão mais compreensiva de casos de SPG76 no mundo até o momento. Os resultados da tractografia sugerem que os valores de FA do TCS podem ser um biomarcador potencial da doença.