Síndrome de Li-Fraumeni e câncer de mama com superexpressão de HER2

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Kiehl, Mariana Fitarelli
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Síndrome de Li-Fraumeni; Neoplasias da mama
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/282900

Mutações germinativas no gene TP53 estão associadas às síndromes de Li- Fraumeni e Li-Fraumeni-like (SLF/SLFL), síndromes autossômicas dominantes caracterizadas pela predisposição hereditária a vários tipos de tumores em idade jovem. Entre mulheres com SLF, o câncer de mama (CM) é o tumor mais prevalente, e estudos recentes demonstraram que superexpressão de HER2 ocorre na maioria dos casos. No Brasil, a prevalência da mutação germinativa TP53-p.R337H é excessivamente alta tanto na população em geral quanto em pacientes afetados por câncer, devido a um efeito fundador. Os estudos apresentados nesta tese tiveram por objetivo explorar a associação entre a SLF e o CM com superexpressão de HER2, no contexto de diferentes mutações germinativas em TP53, incluindo p.R337H. Nossos resultados demonstraram que o imunofenótipo do CM em portadores da mutação p.R337H não é comumente HER2-positivo, conforme observado entre portadores de outras mutações patogênicas em TP53, sugerindo que diferentes mutações germinativas neste gene podem predispor a CM através de diferentes mecanismos. Nós também investigamos a prevalência de variantes germinativas de TP53 em uma coorte de mulheres com CM com superexpressão de HER2 diagnosticado antes dos 60 anos de idade, e a frequência de mutações não funcionais foi 1,9%. Embora esta prevalência encontrada tenha sido mais baixa do que o esperado, a realização de teste genético de TP53 deve ser considerada em pacientes com CM HER2- positivo, mesmo na ausência de história familiar de câncer. Neste caso, a utilização de uma técnica para detecção de mutações que seja robusta, confiável e acessível é essencial. Portanto, nós comparamos a performance e os custos de diferentes metodologias (sequenciamento de Sanger, PCR-RFLP, PCR em tempo real pelo método TaqMan e HRM), utilizando como modelo a genotipagem de p.R337H. Sequenciamento foi o método mais custoso, seguido por TaqMan, RFLP e HRM. Todas metodologias apresentaram resultados 100% concordantes e são adequadas para a detecção de mutações em TP53, sendo a escolha dependente da aplicação e do cenário clínico.