Estudo da síntese de análogos benzil alquil éter da miltefosina e da erufosina

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Bueno, Luciana de Moura
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alkylphospholipids; Alquilfosfolipídeos; Antitumor activity; Antitumoral; Cancer; Câncer; Erufosina; Erufosine; Miltefosina; Miltefosine
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-21112016-091213/

O câncer corresponde a um conjunto de doenças que vem aumentando sua incidência durantes os anos e atualmente é considerado um problema mundial. Os tratamentos tradicionais em sua grande maioria agem no maquinário genético e causam citotoxicidade, debilitando o paciente. Desta forma, a busca por novos fármacos é de fundamental importância para se encontrar moléculas mais seletivas e menos tóxicas para o paciente. A classe dos alquilfosfolipídeos tem se destacado por apresentar vários análogos com atividade antitumoral atuando na membrana celular, sendo a miltefosina o protótipo estrutural. A miltefosina exibe potente atividade antitumoral in vitro e frente a alguns modelos tumorais, sendo aprovada clinicamente para o uso tópico em metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. A partir desse protótipo, novos análogos foram sintetizados chegando à estrutura da erufosina, análogo homocolínico da miltefosina, com atividade antitumoral e com administração via intravenosa, por ser menos hemolítica. Outros estudos evidenciam que grupos volumosos na parte apolar também reduzem a atividade hemolítica. Portanto, nesse trabalho estudamos a síntese de análogos benzil alquil éter da miltefosina e da erufosina. Tentativas de síntese foram realizadas por meio da síntese de intermediários éteres ω-hidroxibenzilalquílicos, sendo a obtenção desses intermediários otimizada por meio de planejamento fatorial e mudança do reagente haleto de benzila. A melhor condição reacional foi definida a temperatura ambiente por 6h, com rendimento reacional de 38% e 43% para 10-(benziloxi)decan-1-ol e 12-(benziloxi)dodecan-1-ol, respectivamente. Para a formação dos análogos benzil alquil éter da miltefosina e da erufosina, diversas condições foram testadas empregando-se a reação dos éteres ω-hidroxibenzilalquílicos com oxicloreto de fósforo e, subsequentemente, com N-metiletanolamina ou N-metilpropanolamina, para análogos da miltefosina e da erufosina, respectivamente. Na sequência, a N-metilação com iodeto de metila foi realizada para os análogos da erufosina. No caso da miltefosina, estudou-se a síntese de um análogo N-metilfosfoetanolamínico. A confirmação dos respectivos produtos de interesse e o grau de pureza foram inferidos por análises de RMN. Devido à complexidade das rotas e, principalmente, à dificuldade de purificação pelo caráter anfifílico das moléculas sintetizadas, os compostos ainda não foram obtidos em quantidade e grau de pureza suficientes para testes biológicos in vitro. Entretanto, esse estudo aponta para a possibilidade da utilização da rota proposta para obter os compostos planejados, com necessidade de se aprimorar a etapa final de purificação dos compostos obtidos.